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1、 抗血小板治疗药物的作用机理及临床应用 心内二科李国栋 目录 1 概述2 血小板与血栓形成3 抗血小板聚集药物4ACS非血运重建患者的抗血小板治疗 概述 动脉粥样硬化血栓形成是目前世界上导致死亡的主要原因 动脉粥样硬化血栓形成 是目前世界上导致死亡主要原因 1 28 7 17 8 12 6 9 1 6 5 1 0 5 10 15 20 25 30 动脉粥样硬化血栓形成 感染和寄生虫性疾病 癌症 创伤 肺疾病 AIDS 死亡率 缺血性心脏病 脑血管病 感染性心脏病和高血压性心脏病 WHO各成员国通过的世界性的定义 非洲 美洲 中东 欧洲 东南亚和西太平洋 动脉粥样硬化血栓形成明显缩短寿命 Ana
2、lysisofdatafromtheFraminghamHeartStudyAMI 急性心肌梗死 健康 任何冠脉疾病史 急性心梗病史 卒中史 1 Peetersetal EurHeartJ2002 23 458 466 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Years 9 2岁 7 4岁 12岁 60岁时平均预期寿命 常见的血栓栓塞性疾病 心肌梗死 MI 缺血性脑梗塞 CI 外周血管病 PAD 静脉血栓栓塞 VTE 动脉粥样硬化血栓形成的临床表现 DrouetL CerebrovascDis2002 13 suppl1 1 6 短暂性脑缺血缺血性脑卒中 ACS UA MI 外
3、周动脉疾病 间歇性跛行静息痛坏疽坏死 ACS中血栓形成是全身动脉粥样硬化血栓形成在心血管系统的体现 动脉粥样硬化和血栓形成是一个进行性过程 正常 无临床特征 心绞痛TIA间歇性跛行 年龄增长 脂纹 纤维斑块 粥样硬化斑块 斑块破裂 裂纹和血栓形成 心肌梗死 中风 严重下肢缺血 心血管死亡 动脉粥样硬化血栓形成 ACS 卒中和PAD的病理基础 不稳定心绞痛 无Q波心梗 Q波心梗 卒中 PAD 共同病理生理机制 动脉粥样硬化血栓形成 动脉粥样硬化血栓形成事件 心梗 卒中 心血管死亡 斑块破裂 血小板激活 粘附 聚集 血栓形成 未阻塞的管腔 血栓团块 动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现 通常由冠
4、脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起 引起斑块破裂处GPIIb IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集 GPIIb IIIa 纤维蛋白原 动脉管壁 血小板 破裂的斑块 二 血小板与血栓形成的关系 血栓形成的机制 血栓由纤维蛋白网和血细胞组成 因此凝血过程的激活在血栓形成中有极为重要的作用 Fibrin Platelets RBCs 血栓的构成 RBCs redbloodcells 动脉血栓 血流速度快 更依赖血小板的作用 因此治疗以抗血小板为主静脉血栓 血流速度慢 对血小板作用依赖性低 因此静脉血栓以抗凝为主 附壁血栓 心房心室中 血栓较大 比较复杂 未形成血栓时危险度低 以预防为主 治疗以抗血
5、小板为主 已形成血栓时危险度高 治疗以抗凝为主要 血栓形成的条件 血管内膜的损伤血流状态的改变血液性质的改变 正常内皮细胞有强烈抑血栓作用 内皮损伤是血栓形成的基础 内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统 胶原 组织因子 凝血酶IIa 血小板激活 凝血酶原II ADP TXA2 凝血瀑布 纤维蛋白原 纤维蛋白 血小板聚集 凝血酶是凝血过程中的重要介质 可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集 PollackCV etal TheJournalofEmergencyMedicine 2008 34 4 417 428 PlateletActivation Thrombus Injury Pl
6、ateletAggregation ThrombinGeneration ThrombinActivity 血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子 血栓形成过程中血小板的激活及药物干预 Activation 2 Thrombin ADP 5HT TXA2 黏附 激活 聚集 ASA UFH LMWH 华法令 水蛭素 氯吡格雷 噻氯吡啶 西洛他唑 安步乐克 GP2b 3a受体拮抗剂 三 药物分类 一 抑制血小板花生四烯酸代谢药 血栓素A2抑制剂 阿司匹林 二 增高血小板内环核苷酸含量的药 磷酸二脂酶抑制剂 双密达莫 潘生丁 三 特异性抑制ADP活化血小板的药 噻氯匹啶 氯吡格雷 四 血小板纤维蛋白原
7、受体 GP b a 拮抗剂 单克隆抗体 阿昔单抗RGD类肽类抑制剂 tirofiban 替罗非班 不同种类抗血小板药的作用机理 PGI2 潘生丁 促进 腺苷酸环化酶 ATP cAMP 5 AMP PDE 西洛他唑 Ca2 Ca Ca2 Ca 贮藏颗粒 释放ADP 5 羟色胺等 膜磷脂 花生四烯酸 PGG2 H2 TXA2 二次聚集 诱导血小板聚集引起血管收缩 血栓素合成酶 氯吡格雷 阿司匹林 环氧化酶 纤维蛋白原 GPIIb IIIa受体拮抗剂 一 抑制血小板花生四烯酸代谢药 1 环氧酶抑制剂 阿司匹林2 TXA2合成酶抑制剂 苯酸咪唑3 TXA2受体拮抗剂 利多格雷 1 环氧酶抑制剂 阿司匹
8、林 Aspirin ASA 作用及机制 一 抑制血小板上的环氧酶 阻断TXA2生成使该酶活性中心多肽链529位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化 使酶失活抗血小板作用 5 7天大剂量同时抑制血管内皮细胞环氧酶 抑制PGI2 二 抑制细胞间的相互作用1 抑制血小板与白细胞间相互作用2 抑制血小板与完整内皮细胞间的黏附3 通过清除自由基抑制wbc与激活的内皮细胞间的粘附4 抑制血小板与Rbc的相互作用 阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石 慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术 外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST段抬高的ACS 非ST段抬高的ACS 择期PCI ASA长期
9、应用 术前无需停用ASA 术后24h开始长期服用ASA 与氯吡格雷合用 ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 2005中国专家共识 ATC荟萃分析 n 135000 阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益 不稳定心绞痛 冠状动脉血运重建 稳定型心绞痛 总体 危险比 可信区间 阿司匹林vs 对照组 危险降低 P 0 0001 46 53 33 37 有利于阿司匹林 有利于对照组 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 增加ASA剂量不能进一步减少CVD事件发生率反而增加出血的危险 AntithromboticTrialist
10、s Collaboration BMJ 2002 324 71 86 0 5 1 0 1 5 2 0 500 1500mg3419 160 325mg1926 75 150mg1232 75mg313 抗血小板更好 抗血小板更差 阿司匹林剂量研究数OR OddsRatio 0 出血发生率 200mg3 7 200mg2 8 100mg1 9 Anyaspirin6523 P 0001 使用阿司匹林 效益 风险比是否合理 阿司匹林的净获益 出血仍需关注 阿司匹林治疗获益远远大于风险16项试验55462名患者 阿司匹林平均273mg d 平均治疗37个月 二 增加血小板内环核苷酸的药物 一 增加c
11、AMP药物前列环素 PGI2 机理 与血小板膜特异受体 激活腺苷酸环化酶 促进cAMP生成抑制磷脂酶 环氧酶促进钙库对钙的再摄取抑制血小板聚集 双嘧达莫 潘生丁 机制 抑制血小板黏附 1 抑制磷酸二酯酶活性 增加cAMP 2 增强内源性PGI2 抑制腺苷再摄取 应用 1 人工心脏瓣膜 与阿司匹林或华法林联用 2 周围血管病 3 不能耐受阿司匹林的患者 不良反应 头痛 潮红 眩晕 西洛他唑 作用机制是磷酸二酯酶抑制剂 它能阻断磷酸二脂酶III 从而使血小板内的cAMP浓度升高 进而可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒 使血小板惰性化而抑制血小板的一次聚集 此外 cAMP增多可以使血小板内TXA2生
12、成减少 使ADP和5HT释放减少 从而使血小板的二次聚集量减少 慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证 已经我国药监局 SFDA 批准在国内上市 临床试验显示 100mg每日1 2次 有效率达76 88 在美国 中国有大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置后预防再狭窄 结果显示良好 而且再狭窄率也较对照组低 在日本 韩国都已批准用于预防脑卒中再复发的适应证 目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发适应证的临床试验 临床应用 西洛他唑 三 特异性抑制ADP活化的药物 噻氯匹啶氯吡格雷 氯吡格雷 Clopidogral Plavix 波力维 氯吡格雷为第 代噻吡啶类化合物 自身无药理活性 少量经肝脏
13、 转化为活性代谢物 后者非竞争性不可逆阻断 与血小板 受体结合而抑制血小板功能对ADP诱导的血小板聚集抑制活性比噻氯匹啶高30倍须经体内代谢才具疗效 作用机制 剪切力 GPIIb IIIa激活血小板聚集 ADP TxA2 膜磷酸化 颗粒释放 持续激活 胶元 凝血酶 P2Y12受体激活 ADP 促凝血表面 凝血 TxA2 放大 放大 Adaptedfrom Platelets 2001 12 197 209 氯吡格雷 临床应用 用于预防心梗 中风或外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化急性冠脉综合征预防PTCA术后再狭窄 其适应证和阿司匹林相似 噻氯匹啶剂量为250mg 每日1次或2次 由于它可抑制骨
14、髓 引起中性粒细胞减少等 因此逐渐被氯吡格雷代替 后者一般先采用300 600mg负荷剂量 然后每日75mg 氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系 在不同个体中有明显差异 临床应用 噻氯匹定 氯吡格雷 300mgVS600mgVS900mg氯吡格雷对ADP诱导的最大血小板聚集率的影响 600mg优于300mg 但900mg与600mg相似 目前不支持对稳定型心绞痛患者联合应用氯吡格雷和阿司匹林 通常在冠状动脉支架术后或急性冠脉综合征初期内联合应用 氯吡格雷 氯吡格雷 药代动力学特性 氯吡格雷是一个前体药 自身没有活性 85 在肠道被脂酶水解灭活 15 在肝脏转化为活性代谢物 血浆消除半衰期为8小
15、时 活性代谢物半衰期为30分钟肝硬化病人血药浓度明显增高 但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似 氯吡格雷 药效动力学特性 活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合 使血小板永久失活口服后2小时起效 连续用药3 7天达稳态 聚集率抑制40 60 停药5天恢复负荷量300mg快速起效3小时内达到全面抑制血小板聚集作用女性作用弱于男性 肾功能障碍病人作用减弱 氯吡格雷 双重抗血小板治疗需要吗 理由 ASA的安全性和有效性已经过百年证明ASA已为超过3亿人服用ASA已成为治疗动脉血栓病 AT 的金标准约10 的病人不能耐受ASA 美国50000例CAD病人18 约8 38 的病人有ASA抵抗
16、对急性期患者 单用ASA作用较弱不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板药急性期患者需要可增强ASA的抗血小板药 四 血小板GPIIb IIIa受体拮抗剂 单克隆抗体 ReoPro abciximab阿昔单抗 肽类 KGD环肽Integrelin eptifibatide 依替非巴肽 非肽类衍生物 Tirofiban 替罗非班 分类 血小板IIb IIIa受体拮抗剂 作用机制 阻断或妨碍血小板IIb IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合 有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集 防止血栓形成 从而达到抗血栓的目的 临床评价 直接抑制血栓形成的关键和唯一通路 作用最强 最直接 最昂贵的抗血小板制剂 糖蛋白 b a是血小板聚集的最后的共同途径 因此糖蛋白 b a拮抗剂是最强的抗血小板药 血小板IIb IIIa受体拮抗剂 GPIIb a受体拮抗剂的共识 能使 术后急性缺血事件的发生率下降 急性事件包括急性心梗 死亡 紧急血管重建术等 2 三种 b a受体拮抗剂在 中的作用均已得到全面评价 其中阿昔单抗能使 术后 天内主要心血管事件下降 而依替巴肽和替罗非班可使之下降 虽然所有 患者应用
