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1、绝经前乳腺癌内分泌治疗策略 2020 6 9 1 1896年Beatson用卵巢切除治疗乳腺癌肺转移 1977年FDA批准三苯氧胺上市1981年氨基导眠能用于治疗乳腺癌1984年甲地孕酮用于治疗乳腺癌1990年诺雷德用于治疗晚期乳腺癌1992年兰他隆上市2002年FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳腺癌2005年FDA批准氟维司群用于治疗晚期乳腺癌 乳腺癌内分泌治疗史 2020 6 9 2 乳腺癌辅助内分泌治疗原则 决定因素是激素受体状态 ER PR TAM可降低对则乳腺癌及复发的风险 卵巢去势可降低复发转移风险 HR 不推荐使用内分泌治疗 RH 随年龄增长而增加 绝经后RH 应尽早使用AI 20
2、20 6 9 3 受体状态与内分泌治疗疗效 受体状态有效率 ER PR 60 70ER PR 30 40ER PR 30 40ER PR 10受体状态不明20 35 2020 6 9 4 绝经前早期乳腺癌 激素受体阳性 2 3 接近1 3浸润性乳腺癌 50岁 EBC内分泌治疗主要是TAM或TAM OA OS 辅助化疗主要用于高危患者 AI在绝经前的应用 需要几个研究的结果 2020 6 9 5 对照组45 0 38 3 26 5 5年三苯氧胺组33 2 24 7 15 1 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 随访时间 年 复发率 15年的收益为11 8 SE1 3 Lo
3、grank2p 0 00001 EBCTCG Lancet2005 365 1687 1717 5 对照组34 8 5年三苯氧胺组25 6 25 7 17 8 11 9 8 3 15年的收益为9 2 SE1 2 Logrank2p 0 00001 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 随访时间 年 死亡率 三苯氧胺奠定辅助内分泌标准治疗地位 2020 6 9 6 NSABPB 14 延长三苯氧胺无益 Fisheretal JNatlCancerInst 2001 93 684 无病生存率 100 90 80 70 60 50 ofpatients 5 10 Years 1
4、2 总生存率 5 10 Years 100 90 80 70 60 50 12 ofpatients 82 78 94 91 P 0 03 P 0 07 6 7 9 11 8 6 8 7 9 11 他莫昔芬显示了增加子宫内膜癌的发生率 增加心脑血管疾病的危险 2020 6 9 7 三苯氧胺仍然是目前绝经前乳腺癌最常用的内分泌治疗但是 对年轻高危乳腺癌患者 三苯氧胺是否依然是最佳选择 2020 6 9 8 LHRH TAM治疗HR 乳腺癌患者治疗效果优于单独使用LHRH或TAM 我们已经知道 KlijnJGM etal JNCI2000 92 903 911 KlijnJGM etal JCO2
5、001 19 343 353 2020 6 9 9 KlijnJG etal JNatlCancerInst 2000 92 903 911 LHRH TAM治疗晚期乳腺癌 40 50 60 70 80 90 100 10 20 30 0 0 2 4 6 8 10 O N 43 54 35 53 44 54 43 11 35 23 44 16 2 11 6 1 4 0 Numberofpatientsatrisk Years Treatment LHRH LHRHa TAM TAM PercentageofPatients Overalllog ranktest P 0 0114 2020 6
6、 9 10 KlijnJGM etal JNCI2000 92 903 11 指标 LHRH n 54 LHRH TAM n 53 OR CR PR 34 42 PFS 月 6 3 9 7 OS 年 2 5 3 7 LHRH TAM治疗绝经前 围绝经晚期乳腺癌 OR 客观缓解率PFS Progression freesurvivalOS Overallsurvival中位随访时间7 3年 TAM n 54 28 5 6 2 9 SignificantdifferencevsTAMorLHRHalone 2020 6 9 11 绝经前晚期乳腺癌患者 LHRH可代替卵巢切除术 绝经前晚期乳腺癌患者
7、 LHRH TAM疗效优于单用LHRH或TAM LHRH TAM治疗绝经前HR 乳腺癌是一种有效的辅助治疗方案 结论 Klijnetal JClinOncol2001 19 343 353Klijnetal JNCI2000 92 903 911JakeszRetal JClinOncol2002 20 4621 4627 2020 6 9 12 LHRH应用于早期乳腺癌的重要临床试验 方案试验名称病例数 化疗后应用诺雷得IBCSGVII1063INT 01011504化疗后应用诺雷得 他莫昔芬INT 01011504MAMGOCSI466标准治疗 化疗 他莫昔芬 应用诺雷得ZIPP2710诺
8、雷得vs 化疗ZEBRA1640IBCSGVII1063诺雷得 TAMvs 化疗ABCSG51099GROCTA244 2020 6 9 13 N 1640 PremenopausalLymphnodepositiveER ER CMFx6cycles Goserelin3 6mgq28daysx2yrs Randomization Medianfollow up 7 3yrs KaufmannM etal EurJCancer 2003 39 1711 1717 ZEBRA试验 2020 6 9 14 DFS years Proportionaliveandfreeofdisease Jon
9、atetal2002JCOinpress ER oestrogenreceptor 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Goserelin CMF n 1189Events 487HR 1 01 95 CI0 84 1 20 P 0 94 ZEBRA DFSinER vepatients 2020 6 9 15 ZEBRA 结论 对ER阳性患者 诺雷得疗效与CMF等同 ER状态的确定对治疗决策至关重要 诺雷得的副反应明显低于CMF 对于ER阳性 淋巴结阳性的绝经前 围绝经期早期乳腺癌患者 诺雷得可以是
10、CMF的替代方案 2020 6 9 16 PremenopausalwomenHR breastcancer CMFx6cycles Zoladex3 6mgq28daysfor3years TAM20mgfor5years Randomization ABCSG 05试验 JakeszR etal JClinOncol 2002 20 4621 4627 N 1099LN ER 2020 6 9 17 无复发生存率 6年随访 JakeszR EurJCancerSupplements 2003 1 4 1 abs0 3 2020 6 9 18 ABCSG 05 结论 绝经前HR I和II期乳
11、腺癌辅助治疗诺雷得联合TAM显著优于CMF JakeszR etal JClinOncol2002 20 4621 7 2020 6 9 19 随机试验 分为4组 2 710例LN 或LN I或II期乳腺癌标准治疗 放疗 化疗 手术 诺雷得3 6mg 28天 他莫昔芬20mg 天2年 标准治疗 诺雷得3 6mg 28天2年 他莫昔芬20mg 天2年 无后续治疗 随机分组1 1 1 1 ZIPP试验 HoughtonJ etal ASCO2000 19 93a Abstr359 2020 6 9 20 ZIPP试验 诺雷得 TAM DFS显著改善 HR 0 80 95 CI0 70 0 92 P
12、 0 001 总生存率显著改善 HR 0 82 95 CI0 67 0 99 P 0 04 对侧乳腺癌发生率显著降低 HR 0 60 95 CI0 35 1 00 P 0 05 BaumM etal ProcASCO2001 20 27a Abstr103 BaumM etal Breast2001 10 Suppl1 S32 3 AbstrP64 HoughtonJ etal ProcASCO2000 19 93a Abstr359 BaumM BreastCancerResTreat1999 57 30 Abstr24 2020 6 9 21 阿那曲唑 瑞宁得 在治疗HR 绝经后乳腺癌 有
13、效率均高于他莫昔芬 ATACTrialists Group Lancet2005 365 60 62 我们还知道 2020 6 9 22 晚期一线瑞宁得vsTAM 中位至疾病进展时间 月 0 6 12 18 24 30 36 42 疾病进展时间 月 Percentagenotprogressed 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 瑞宁得 n 305 6 4 P 0 022 瑞宁得 三苯氧胺 10 7 三苯氧胺 n 306 Bonneterreetal Cancer2001 92 2247 58 至肿瘤进展时间对比 2020 6 9 23 患者 30 25 20
14、15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 30 25 20 15 10 5 0 12 5 17 0 21 8 随访时间 年 瑞宁得三苯氧胺 HR ITT 风险比0 760 81 95 CI 0 67 0 87 0 73 0 91 P值0 00010 0004 绝对差异 2 8 4 8 9 7 早期应用瑞宁得显著优于TAM 1 TheATACTrialists Group Lancet2002 359 2131 21392 TheATACTrialists Group Cancer2003 98 1802 18103 ATACTrialists Group Lancet2005
15、 365 60 624 JohnForbesetal SABCS2007 ATAC试验中位随访时间100月 2020 6 9 24 没有辅助治疗5年复发率为38 EBCTCG 三苯氧胺使复发危险性减少了50 瑞宁得使复发危险性又减少了24 瑞宁得较三苯氧胺进一步降低复发风险 1 TheATACTrialists Group Lancet2002 359 2131 21392 TheATACTrialists Group Cancer2003 98 1802 18103 ATACTrialists Group Lancet2005 365 60 624 JohnForbesetal SABCS2
16、007 2020 6 9 25 Zoladex 卵巢切除术Zoladex TAM ZoladexArimidex TAMZoladex Arimidex 诺雷得 瑞宁得 乳腺癌内分泌治疗 2020 6 9 26 Zoladex降低雌二醇水平 瑞宁得可以在体内E2水平达到绝经后状态时加用 绝经状态临界线 WestCP etal ClinEndocrinol1987 26 213 20 E2 雌二醇 2020 6 9 27 Zoladex Arimidex对雌二醇抑制 Forwardetal2004 BJC90 590 594 Baseline Zoladex Tamoxifen Zoladex Arimidex 2020 6 9 28 119例随机分组 Zoladex ArimidexvsZoladex TAM治疗晚期绝经前乳腺癌 HR 绝经前晚期乳腺癌患者 Zoladex Arimidex Zoladex Tamoxifen 61例 58例 Milla SantosAetal BreastCancerResTreat 2002 2020 6 9 29 疗效 Milla SantosAe
