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1、靶向给药系统研究进展AdvancedonTargetingDrugDeliverySystem 中南大学药学院药剂学系DepartmentofPharmaceutics SchoolofPharmaceuticalScienceofCentralSouthUniversity 姚瑶 1 2 内容提要概述类别靶向性质量评价靶向性原理典型的靶向制剂 靶向给药系统研究进展 AdvancedonTargetingDrugDeliverySystem 3 靶向给药系统 TargetingDrugDeliverySystem TDDS 一 概述药物特定靶向区域选择性定位浓集 提高药效 降低毒副作用要求 定
2、向 定量 定时 选择性浓集定位于 靶器官靶组织靶细胞细胞内 TDDS 4 概述 特点定位浓集 高效 低毒控制释药 血浓恒定顺应性提高理想的靶向制剂应具备的三大要素 定位浓集 控制释药 无毒可生物降解 TDDS 5 靶向给药载体类型 1 脂质体 liposomes 2 乳剂 emulsion 3 微球 microspheres 4 微囊 microcapsules 5 纳米粒 nanoparticles 靶向给药系统 TargetingDrugDeliverySystem TDDS 6 概述 靶向制剂研究应用 细胞毒素药物药物稳定性低 溶解度小低吸收或生物不稳定性药物t1 2短 分布面广 缺乏特
3、异性治疗指数低和生理屏障等 TDDS 7 TDDS研究进展 首先由EhrlichP在1906年提出 随着分子生物学 细胞生物学 材料科学的发展 细胞水平 分子水平上了解药物的作用20世纪70年代末80年代初 开始比较全面研究TDDS 制备 性质 体内分布 靶向性评价以及药效与毒理1993年 创办靶向制剂专业期刊 JournalofDrugTargeting 促进了靶向制剂的深入研究 8 研究进展近三十年来 靶向制剂已成为医药领域研究热点 已有产品在临床研究和应用 国外已有数家专门从事TDDS研究公司 拥有专利产品 我国已首创了中药脂质体 在各种类型靶向制剂方面做了大量的研究工作 TDDS 9
4、二 靶向制剂分类 靶向制剂最初的含义是指狭义的抗癌制剂 但是随着对于靶向制剂研究的不断深入 研究领域逐渐拓宽 目前从给药方式 靶向的动力源和靶向制剂的载体方式等方面都取得了突破性进展 广义的靶向制剂 包括所有具有靶向性的药物制剂 TDDS 10 TDDS分类 1 载体的形态和类型 可分为微球 纳米粒 脂质体 乳剂 单克隆抗体偶联物等 2 靶向源动力 主动 被动靶向制剂牵制靶向制剂前体靶向药物 3 靶向性机理 生物物理靶向制剂生物化学靶向制剂生物免疫靶向制剂双重 多重靶向制剂等 11 TDDS分类 4 根据给药途径 口服给药 静脉给药 鼻腔给药 结肠给药 眼部给药等 5 根据靶向部位 肝靶向 肺
5、靶向 骨髓靶向 肿瘤组织靶向等 12 1 相对摄取率 与普通制剂比较2 靶向效率 与非靶器官比较3 峰浓度比 与普通制剂比较 三 靶向性评价 三个衡量参数 TDDS 13 3 1靶向性评价 相对摄取率re 相对摄取率re 某器官或组织对靶向药物选择性re AUCi p AUCi SAUCi 第i个器官或组织的药时曲线下面积 AUCi p 药物靶向制剂曲线下面积 AUCi S 药物普通制剂曲线下面积re大于1表示药物制剂在该器官或组织中具有靶向性 re越大靶向效果越好 小于或等于1时表示药物制剂无靶向性 14 3 2靶向性评价 靶向效率 靶向效率 表示药物制剂对靶器官的选择性te AUC 靶 A
6、UC 非靶 AUC 靶 表示靶器官 组织药时曲线下面积 AUC 非靶 非靶器官 组织的药时曲线下面积te值大于1表示药物制剂对靶器官比非靶器官更具有选择性 te值越大 选择性越强 15 3 3靶向性评价 峰浓度比Ce 峰浓度比Ce 与普通制剂比较Ce Cmax p Cmax SCmax为峰浓度Ce值表明药物制剂改变药物分布的效果 Ce值越大 表明改变药物分布的效果越明显 16 四 靶向机理 4 1被动靶向 Passivetargeting 4 2主动靶向 Activetargeting 4 3牵制靶向 Diversionaltargeting 4 4物理化学靶向 Physico chemica
7、ltargeting TDDS 17 4 1被动靶向 passivetargetingpreparation 即自然靶向 药物被载体通过正常生理过程运送至肝 脾 肺等器官一般的微粒给药系统具有被动靶向性能微粒给药系统被动靶向机制 体内网状内皮系统 RES 中吞噬细胞 将一定大小的微粒作为异物而摄取 较大的微粒由于不能滤过毛细血管床 而被机械截留于某些部位 TDDS 18 根据微粒大小自然分布 粒径 7um肺毛细血管机械截留 7um肝脾中单核巨噬细胞摄取100 200nm微粒被网状内皮系统巨噬细胞摄取到达肝枯否细胞 Kupffercel1 溶酶体中 50 100nm微粒进入肝实质细胞中 50nm
8、透过肝脏内皮细胞 通过淋巴传递到脾和骨髓中 被动靶向 passivetargetingpreparation 19 巨噬细胞吞噬作用 网状内皮系统 ReticuloendothelialsystemRES 单核 巨噬细胞对微粒的吞噬作用决定于1 血浆中的某些特定蛋白 即调理素 opsonins 2 巨噬细胞上的有关受体微粒通过吸附调理素 粘附在巨噬细胞的表面 然后内在的生化作用 内吞 融合 被巨噬细胞摄取 20 吞噬机制 调理素 opsonins 包括 免疫球蛋白的多个亚级 人体中的Ig 1和Ig 3 补体系统的一些组成 3 3 1 纤维结合素 fibronectin 等调理素 opsonin
9、s 的作用 附着于疏水性纳米粒表面 调理素作为配体可与巨噬细胞膜表面的受体相互作用 在吞噬细胞底物和吞噬细胞间形成桥梁 促使纳米粒的内化 21 4 1被动靶向 passivetargetingpreparation 靶向性影响因素 微粒粒径 表面性质微粒的粒径及其表面性质决定吸附哪种调理素及其吸附程度 同时决定了吞噬的途径和机制 如 用戊二醛处理过的红细胞容易受IgG的调理 从而通过Fc受体被迅速吞噬 用n 乙基顺丁烯二酰亚胺处理过的红细胞则受Cb3因子调理 以最少的膜受体接触被吞噬 TDDS 22 微粒表面性质的影响 电荷状况 亲水性 亲水表面的微粒 不易受调理也就较少被吞噬而易浓集于其它部
10、位 疏水性表面微粒 则易被巨噬细胞吞噬而靶向于肝部 带负电荷微粒 zeta电位绝对值越大 易为肝网状内皮系统滞留而积集于肝 带正电荷微粒 则易被肺部的毛细血管截留而靶向于肺部 23 被动靶向 passivetargetingpreparation 微粒粒径 表面性质 24 4 2主动靶向 Activetargetingpreparation 通过改变微粒在体内的自然分布而到达特定靶部位 也即避免巨噬细胞摄取 防止在肝内浓集 主要方法包括 载体修饰 PEG覆被 抗体 受体介导前体药物 特定靶区激活药物大分子复合物 TDDS 25 4 2主动靶向 4 2 1修饰的载体 用PEG等亲水性材料修饰 在
11、普通纳米粒表面通过物理吸附或共价结合一层或多层亲水性聚合物 可避开巨噬细胞吞噬 延长在血液中循环时间 降低吞噬 延长滞留时间 靶向其他组织器官如 微粒表面用poloxamer338修饰 炎症部位药物浓度可显著提高 26 PEG修饰载体 靶向其它器官或组织 避开巨噬细胞吞噬 隐形 纳米粒 stealthnanoparticles 长循环 纳米粒 longcirculatingNP 空间稳定 纳米粒 stericallystablizedNP 隐形 stealth 是指纳米粒在进入体循环后 可以避开肝脏等 系统的摄取 而转运到体循环中长时间存在或转运至其它组织或器官 27 隐形机制 隐形化的关键
12、在于如何使巨噬细胞将纳米粒误认为是自体物质隐形的启发 最早来源于仿生学 囊性纤维化病人体内分离得到的绿脓杆菌 外覆被一层糖醛酸多糖物质 可干扰吞噬过程 使菌体免于被吞噬与消灭 其中亲水性衣膜起到关键作用 28 隐形机制 隐形 在普通纳米粒表面通过物理吸附或共价结合亲水性聚合物 形成一层或多层保护性的亲水衣膜 可阻碍调理作用 制成隐形纳米粒影响隐形的因素 高分子链的链长与密度由于血浆蛋白的吸附不可能完全被排除 所以高分子链的链长和链密度并非越大越好 达到一定程度后排除血浆蛋白的能力就不再明显 29 具隐形作用的聚合物 最重要的性质是亲水性和柔韧性 亲水性强 氢键结合大量水分子 有柔韧性 高分子链
13、可以自由摆动 形成类似于电子云的 保护云 protectivecloud 保护云 的密度越大 立体保护作用越强 能更好地阻止调理素对纳米粒表面的调理作用 隐形机制 30 隐形化试剂 同时满足亲水性 柔韧性要求的聚合物 聚乙二醇 PEG poloxamer poloxamine 聚山梨酯80 Tween80 等其中PEG免疫原性和抗原性极低 且通过FDA认可作为人体内使用的聚合物 被广泛研究和使用例 阿霉素脂质体 长循环脂质体 31 结合细胞特异性配体某些细胞表面有特异受体 可将对受体有强亲和力特异性配体与微粒表面结合 使微粒导向特定细胞 从而改变微粒的分布 这类配体包括 多糖 外源凝聚素 半抗
14、原和抗体等 4 2主动靶向 修饰的载体 32 结合细胞特异性配体 受体结合靶向糖与多糖修饰 许多细胞 包括巨噬细胞 如Kupffer细胞 表面的膜多糖或糖蛋白 在细胞的相互作用中起重要作用 应用糖衍生物修饰载体 可靶向白细胞 肺泡囊 肝细胞等靶部位 半乳糖残基载体 肝实质细胞摄取甘露糖残基 K细胞所摄取含胆固醇氨基甘露糖衍生物 肺中明显蓄积 多糖覆被载体 增加血液中稳定性 避免吞噬 主动靶向 33 唾液糖蛋白类衍生物 去唾液酸糖蛋白受体 ASGPR 是一种跨膜糖蛋白 它存在于哺乳动物的肝实质细胞上 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞 清除脂蛋白 研究发现 ASGPR能特异性地识别N 乙酰氨
15、基半乳糖 半乳糖和乳糖 可将一些外源功能性物质经过半乳糖等修饰后 定向地转入到肝细胞中发挥作用 半乳糖苷 十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒 其肝靶向效率比未修饰的高3 7倍 34 叶酸受体介导主动靶向 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞 叶酸 葡萄糖载体系统 淋巴系统导向 肿瘤细胞的放射性核素的载体 叶酸 靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体 35 低密度脂蛋白 LDL 抗癌药物靶向新载体 LDL是存在于哺乳动物血浆中的脂蛋白 LDL受体活性及数量在一些癌细胞中高出正常细胞20倍以上可作为一种特异性受体载体及抗癌药物靶向新载体 将药物释放到靶细胞特点 LDL是内源性脂蛋白 可避免在
16、体循环中被迅速清除可克服一般载体靶向性差 不良反应大 为药物制剂提供一种崭新的靶向载体 36 结合细胞特异性抗体单克隆抗体免疫微粒结合单克隆抗体 MCAb 后 可使微粒对细胞表面的抗原决定簇有靶向作用 如用抗T淋巴细胞的MCAb共价结合到聚甲基丙烯酸酯纳米球上 再与血单核细胞温育 发现可与T淋巴细胞结合 所有对照组均为阴性甲氨蝶呤白蛋白微球偶联抗淋巴母细胞白血病MCAb后 在体外能与人白血病细胞选择性结合并抑制其生长 主动靶向 37 将活性药物衍生成药理惰性物质 在靶部位经降解成活性母体药物后发挥作用前药再生成母体药物的基本条件 靶部位有足够量的酶 能产生足够量活性物质前药能与药物受体充分接近产生的活性药物能在靶部位滞留 4 2 2前体药物 prodrug 38 抗癌药前体药物 癌细胞比正常细胞含较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶 可将药物制成磷酸酯或酰胺类前药脑部靶向前体药物前体药物L 多巴进入脑部纹状体再生后起治疗作用 但进入外周的前药再生后则引起不良反应 可应用抑制剂 如卡比多巴 抑制其外周组织中的再生 4 2 2前体药物 prodrug 39 4 2 2前体药物 其它在特定靶部位释药
