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1、晚期NSCLC的规范化治疗 山西省肿瘤医院呼吸二科宋霞 2014 07 1 NSCLC的一般情况 肺癌是发病率最高的肿瘤之一最新统计显示80 以上是非小细胞肺癌在非小细胞肺癌中 60 70 诊断时已是晚期晚期NSCLC的病程为4 6月目前只有化疗和靶向药物被证明是有效且能延长生存的药物 2 个体化治疗 甄别与分组 选择与治疗 NSCLC肿瘤患病群体 临床检查 诊断 不可切除者 可切除者 二次评价 外科 新辅助治疗 内科 预后良好者 预后不良者 治疗方案选择 3 晚期NSCLC的整体治疗 晚期NSCLC的内科治疗一线治疗维持治疗二线 三线治疗晚期NSCLC的整体治疗策略药物多了 化疗 靶向 化疗
2、 靶向手段多了 维持 三线 新药临床等选择多了 4 老年人定义 年龄 未达成共识社会学 领取退休金的年龄发达国家 60 65岁非洲国家 50 55岁UN 60 岁 5 老年人定义 医学界 65 70岁70 岁 开始出现年龄相关事件 老年肿瘤学定义 开始影响制定肿瘤治疗策略的健康状况 whenthehealthstatusofapatientpopulationbeginstointerferewiththeoncologicaldecisionmakingguidelines ExtermannM EurJCancer2000 36 453 471 6 肺癌与年龄 肺癌可以说是老年病发达国家初
3、诊中位年龄68岁 40 年龄 70岁老年患者参加临床研究少的原因临床研究中 65岁的占22 70岁的占8 13 家庭成员 医生担心化疗不良反应临床研究的入组条件严格限制较年轻患者的临床研究结果不能应用于老年患者器官功能老化以及合并症限制药代动力学改变 药物相互作用 社会学及心理学等问题 GuilhermeJorgeCosta etal LungCancer 2006 53 171 176 7 晚期NSCLC一线化疗策略优选 依据病理组织学类型鳞癌非鳞癌PS评分PS 0 1PS 2顺铂VS卡铂化疗预测因子ERCC1RRM1其他 BRCA1 tubulin TS 8 预期不良 预期不确定 预期最佳
4、 目前我们更多的是参考临床因素 临床因素原发肿瘤位置N2的异质性年龄病理学类型生物因素EGFR基因状态EML4 ALK基因表达ERCC1等表达状态其他 个体化治疗的参考因素 9 优化晚期NSCLC患者的治疗策略 患者的一般状况 PS评分 器官状况其他 患者的意愿 费用等等延长生存获得更好的生活质量一线治疗维持治疗二线 三线治疗 分析战略战术 10 不同的晚期NSCLC类型对治疗的影响肿瘤本身VS个体药物 组织学类型 非鳞癌 鳞癌肿瘤不同的基因状态EGFR状态 EGFR突变阳性 EGFR突变阴性ERCC1 RRM1 BRCA1 KRAS等 11 2009年ASCO指南推荐的晚期NSCLC治疗药物
5、 化疗药物顺铂卡铂长春瑞滨紫杉醇多西紫杉醇吉西他滨培美曲塞伊立替康 靶向药物EGFR TKI 吉非替尼 厄洛替尼VEGF单抗 贝伐单抗EGFR单抗 西妥昔单抗 AzzoliCG etal JClinOncol2009 27 36 6251 66 12 三代化疗药在晚期NSCLC一线治疗的应用 KellyK etal JClinOncol 2001 19 13 3210 18SchillerJH etal NEnglJMed 2002 346 92 98ScagliottiGV etal JClinOncol 2002 20 21 4285 91FossellaF etal JClinOncol
6、 2003 21 16 3016 24 13 ECOG1594 吉西他滨 顺铂方案的TTP时间显著长于其他三代化疗方案 Schilleretal NEnglJMed 2002 346 92 98 14 ECOG1594 在仅有化疗药物的年代意义有限 因为患者能接受的化疗周期是有限的 Schilleretal NEnglJMed 2002 346 92 98 15 临床试验证实 培美曲塞对非鳞癌患者的优效性 非鳞癌包括 腺癌 大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC ScagliottiGV etal JThoracOncol2010 12 5 1 7 Paz AresL etal 2012ASCO
7、AbstractLBA7507 16 NSCLC治疗以组织学类型为基本依据 2011V1NSCLCNCCNGuideline 2010V1NSCLCNCCNGuideline 进行NSCLC治疗应首先确定组织学类型 17 小结 吉西他滨 顺铂优于其他三代化疗方案 TTP ECOG1594培美曲塞对非鳞癌患者的优效性 MST JMEI JMDB JMEN组织学类型对化疗方案选择的重要性 18 目前影响晚期NSCLC治疗的预测因子 组织学类型EGFR突变EML4 ALK 19 0 4 8 12 16 20 24 Timefromrandomisation months 0 0 0 2 0 4 0
8、6 0 8 1 0 IPASS研究 Iressa EGFRM Iressa EGFRM PC EGFRM PC EGFRM ProbabilityofPFS Moketal NEnglJMed2009 361 3 947 57 20 IPASS 2010OSbyEGFRmutationstatus ITT EGFRMutation 00 Timefromrandomisation months Probabilityofsurvival EGFRMutation Timefromrandomisation months Probabilityofsurvival Gefitinib n 132
9、 Carboplatin paclitaxel n 129 HR 95 CI 1 00 0 76 1 33 p 0 990No eventsG104 79 C P95 74 MedianOSG21 6monthsC P21 9months Gefitinib n 91 Carboplatin paclitaxel n 85 HR 95 CI 1 18 0 86 1 63 p 0 309No eventsG82 90 C P74 87 MedianOSG11 2monthsC P12 7months Treatmentbysubgroupinteractiontestp 0 480 Coxana
10、lysiswithcovariates Ahazardratio 1impliesalowerriskofdeathongefitinibNoformaladjustmentmadeformultipletesting 21 与化疗相比 EGFR TKI可改善EGFR突变患者的PFS 但不能延长OS 22 Meta分析 EGFR TKI改善EGFR突变患者的PFS 但未能延长OS BriaE etal AnnofOncol 2011 22 10 2277 85 23 非选择人群 包括EGFR wt 一线EGFR TKI治疗疗效不佳 IPASS研究 EGFR wt人群 TORCH研究INNOVA
11、TIONS研究 24 IPASS研究 PFSandOSinEGFR wtpatients EGFRmutationnegative ITTpopulationCoxanalysiswithcovariates HR 95 CI 2 85 2 05 3 98 P 0 0001No eventsgefitinib 88 96 7 No eventsC P 70 82 4 91 4 2 1 0 0 85 14 1 0 0 0 21 58 0 4 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Gefitinib n 91 Carboplatin paclitaxel n
12、85 Months MoketalNEJM361 9472009 Timefromrandomisation months Probabilityofsurvival Gefitinib n 91 Carboplatin paclitaxel n 85 HR 95 CI 1 18 0 86 1 63 p 0 309No eventsG82 90 C P74 87 MedianOSG11 2monthsC P12 7months 25 TORCH研究 对于未经选择的患者 一线化疗显著优于EGFR TKI GridelliC etal 2010ASCOAbstract 7508 26 INNOVA
13、TIONS研究 非选择人群 一线化疗显著优于EGFR TKI ThomasM etal 2011ASCOAbstract 7504 INNOVATIONS ASCO 2011 Abst 7504 27 小结 一线EGFR TKI治疗 请检测EGFR有无突变对于EGFR突变患者 一线EGFR TKI治疗的PFS优于化疗 但未提高OS对于非选择人群 包括EGFR wt 一线化疗后的OS优于EGFR TKI治疗 28 目前影响晚期NSCLC治疗的预测因子 组织学类型EGFR突变EML4 ALK 29 Crizotinib治疗ALK 阳性NSCLC患者的肿瘤缓解情况 1 Camidgeetal ASC
14、O2011 Abs 25012 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 05 2 30 Crizotinib治疗ALK 阳性NSCLC患者 A T Shaw etal ASCO2011 Abstract 7507 31 培美曲塞用于ALK阳性患者也可取得不错的疗效 LeeJO etal JThoracOncol 2011 6 9 1474 80 CamidgeDRetal JThoracOncol 2011 6 4 774 80 培美曲塞二线及二线以后治疗 32 一线治疗小结 晚期NSCLC治疗的差异非常大 一线治疗应追求疗效的最大化三代化疗药物中 吉西他滨 铂具有TTP更长的
15、优势 但由于任何三代药物与铂的联合均未转化成生存优势 任何选择都是合理的 有时还需根据副作用的情况及患者的状况及二线用药可能的机会选择用药组织学类型是影响晚期NSCLC治疗决策的重要因素 培美曲塞是非鳞癌患者的优先选择之一顺铂的二联较卡铂的二联在生存上更具优势EGFR突变状态未知或阴性的患者 一线治疗首选化疗 EGFR突变阳性患者 一线治疗推荐靶向药物 33 肿瘤组织的异质性 聪明 肿瘤表现 一种优势突变与多重突变并存的肿瘤 常见早发耐药同一肿瘤组织内EGFR突变存在异质性同一个体原发灶与转移灶EGFR突变存在异质性 是否需要维持治疗 34 一线治疗后部分患者在进展后无法接受后续治疗 近期研究
16、显示 约50 的患者一线治疗进展后 不能接受二线治疗 35 既往的研究证明 接受多线治疗的患者可获得更长的生存期 达到近2年 接受多线治疗与仅接受一线治疗相比 生存期可延长16 3个月 SunJM etal JournalofThoracicCancer 2010 5 4 540 545 36 晚期NSCLC维持治疗 吉西他滨单药维持培美曲塞单药维持EGFR TKI维持 37 吉西他滨 顺铂一线化疗获益患者继续吉西他滨单药治疗显著延长KPS 80的总生存 BroodowiczTetal LungCancer2006 52 155 163 38 JMEN 非鳞癌亚组 培美曲塞维持治疗延长患者生存期 显著降低死亡风险 CiuleanuT etal Lancet2009 374 1432 1440 非鳞癌亚组中 培美曲塞显著降低30 的死亡风险 全组中 培美曲塞显著降低21 的死亡风险 39 PARAMOUNT 培美曲塞继续维持治疗可显著延长非鳞癌患者的生存 降低死亡风险 Paz AresL etal 2012ASCOAbstractLBA7507 培美曲塞 n 359 中位16 9个月安慰
