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1、纳维雅（三氧化二砷注射液）在浙江地区的销售的策略与方法姓 名： 学 号： 专 业：药 学 指导老师： 职 称：教授 实习单位：黑龙江省嘉通药业有限公司 目 录中文摘要5英文摘要6前言71 肝癌概述 11 原发性肝癌 1. 2 继发性肝癌1. 3 肝细胞癌1. 4 胆管细胞癌1. 5 转移性肝癌 2.纳维雅（三氧化二砷）的简介72.1三氧化二砷注射液的药理作用72.2三氧化二砷注射液的简要处方72.3三氧化二砷注射液的临床应用103 肝癌治疗药物的市场分析103 .1 肝癌治疗药物市场的现状分析123 .2 靶向治疗药物三氧化二砷注射液市场分析134 三氧化二砷注射液结合市场因素的销售策略154
2、. 1处方药销售现状154.1.1医保在处方药销售中的影响16412医院招标在处方药销售中的影响1642市场营销分析4.2.1市场营销战略的概念和分类 18422市场营销战略的制订和实施18423 1843医院终端细化推广 19431药品知识营销细化19432院内会、科内会细化组织20433个人拜访215. 展望三氧化二砷的销售前景小结22参考文献 23致谢25中文摘要异甘草酸镁注射液为新一代甘草酸单一异构体镁盐。该药从天然植物甘草中提取的甘草酸经过碱催化、手性异构化后成镁盐精制而得。异甘草酸镁注射液由江苏正大天晴制药股份有限公司于2000年8月开始研制。作为国内自主研发的一 类新药。其对慢性
3、乙肝治疗效果明显优于其他甘草酸类药物1 。异甘草酸镁具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。另外，异甘草酸镁注射液用于药物肝损伤和降低血清TB；抗肝癌作用；肝癌；联合Abstract: Object . Methods . Results . Conclusions Keywords: Arsenic trioxide; Antihepatocellularcarcinoma; Hepatocarcinoma;Combination前言原发性肝癌(简称肝癌)是最常见的肝脏恶性肿瘤,在我国肝癌死亡率约为34.7/10万，我国每年死于肝癌的人数约占全世界肝癌死亡人数的53%1，而且肝癌患者往往就
4、诊时病期较晚,疗效差，肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗具有十分重要的意义。在我国，20世纪70年代应用甲胎蛋白(AFP)在肝癌高发区普查，80年代AFP结合超声显像在高危人群中的普查及近年来影像诊断技术的发展发现了一批小肝癌患者，并及时治疗取得满意疗效。我国在肝癌方面的研究给患者带来了福音，也赢得了世界的尊重，但在治疗肝癌上仍存在转移、复发的问题，对转移、复发的防治，是进一步提高治疗的关键。肝细胞癌在全球癌症死亡人口中列第三大死因。由于起病隐匿，恶性程度高，手术切除率低，预后极差。大多数肝癌患者在确诊时已达中晚期，失去手术时机，肝癌病人一般自诊断之日起中位生存期12个月，对于不适合手术切除（
5、包括肝移植）的晚期肝癌，治疗有冷冻疗法、微波消融、乙醇注射、乙酸注射、射频消融、经导管肝动脉化疗、栓塞、栓塞+化疗、经肝动脉短距放射治疗、体外放疗、基因治疗、系统化疗、激素治疗以及免疫治疗。肝动脉栓塞化疗被证明最有效，荟萃分析表明它在生存率方面优于不治疗，但并非所有病人都适合，对于晚期病人来说，系统治疗尤其是化疗依然值得深入探究。化疗肝癌中多药耐药（MDRL）高表达，因此P-糖蛋白（P-gP）水平很高，与本病对化疗反应不佳相关。而且，多数病人合并基础慢性肝病，肝功能异常，增加了标准剂量化疗药的肝毒性。 目前常见治疗肝癌的方法有很多种，下面详细介绍以下六种：1 化疗肝癌中多药耐药基因(mdr1)
6、 高表达, 因此P- 糖蛋白( P - gp ) 水平很高, 与本病对化疗反应不佳相关 。而且, 多数病人合并基础慢性肝病,肝功异常, 增加了标准剂量化疗药的肝毒性。1.1单药化疗 已有的、期临床实验中, 大多化疗药物单药有效率( response rate, RR) 不足20% , 在期实验中没有一种肯定地提高生存率。包括阿霉素( doxorubicin) , 表柔比星( ep irubicin) , 米托恩醌(mitoxantrone) , 氟尿嘧啶( 5 - fluorouracil, 5 -FU) , 卡培他滨( capecitabine) , 紫杉醇( paclitaxel) , 依
7、立替康( irinotecan ) , 拓扑替康 topotecan) , 依托泊苷( etoposide) , 克拉屈滨( cladribine) , 吉西他滨( gemcitabine) , 顺铂( cisp latin) ,雷替曲塞( raltitrexed ) 和诺拉曲塞( nolatrexed) 。1.2联合化疗 许多方案采用了蒽环类药物+ 5 - FU, 再加上第三种药物(CCNU, VM - 26, 丝裂霉素C) 的方式。PIAF方案(柔红霉素/5 - FU /顺铂/ IFN - )与许多单药方案相比, 病人中位生存期更长( 710 个月) 。但其有效率(RR) 并不高于蒽环单药
8、 , 而且这些更强的方案可能存在选择偏倚, 而且多药联合的方案也提高了药物的毒副作用。1.3克服耐药 MDR基因所编码的P - 糖蛋白( P - gp ) 高表达造成了肝癌细胞的多药耐药现象。它通过ATP依赖途径将多种化疗药物泵出胞外。克服它的策略有三: 对现有药物化学修饰; 同时给予具有P -gp抑制剂效应的化疗增敏剂; 使用药物载体, 如微球体(microsphere) , 脂质体( liposome) , 还有纳米颗粒( nanoparticle) 。有作者采用阿霉素和柔红霉素的聚乙二醇化脂质体( pegylated liposomal)制剂, 在期临床实验中未能提高有效率。体外实验中证
9、实装载阿霉素的聚烷基氰丙烯酸酯可以克服MDR 现象, 而且在过表达mdr1 与mdr3 基因(与人体中的MDR基因相对应) 的转基因鼠肝细胞癌中, 与单用阿霉素(416% 313%; n = 13; P =0101) 相比, 装载阿霉素的聚异已烷基氰丙烯 。酸酯纳米颗粒( P IHCA - Dox) ( 910% 510%; n= 15; P = 0101) 的抗肿瘤效力显著提高。但对于人体的疗效以及副作用还有待临床实验证实。2 激素治疗2.1生长抑素拟似物 生长抑素对于肿瘤生长有直接与间接作用, 它诱导凋亡, 下调表皮生长因子( EGF) 结合位点,抑制胰岛素样生长因子( IGF - 1)
10、产生, 抑制血管形成, 导致肿瘤缺氧。约40%肝癌细胞表达生长抑素受体。/期临床试验表明, 与无治疗的对照组相比, 生长抑素治疗组病人中位生存期延长, 生活质量改善 。但也有其他报道认为治疗组中位生存期并未延长, 体能状况也没有改善 。2.2他莫希芬( tamoxifen) 肝脏内有雌激素受体( ER) , 可以响应循环性激素来调节蛋白合成, 一部分肝癌细胞也表达雌激素受体。对至今所有相关的临床随机试验的荟萃分析表明在晚期肝癌与手术切除后的肝癌患者中, 与其他对照方案相比, 他莫希芬并不能提高治疗有效率以及延长病人生存时间。3 免疫治疗干扰素通过多种机制发挥治疗作用, 包括直接抗病毒, 免疫调
11、节, 以及直接或间接抑制肿瘤增殖。IFN -广泛用于治疗慢性HBV和HCV感染。在早期的期临床试验中, IFN -、- 和对于肝癌都未显示出有益作用。但有一项期实验在75例病人中对比IFN - 与阿霉素化疗, IFN -治疗有效率更高, 系统毒性更轻。随后的一项期临床实验在71名肝癌患者中对比IFN - 与无治疗组,结果报告IFN - 治疗组生存期成倍延长, (7151415 周) , 且治疗有效率(RR) 达到31% , 与对照组有显著差异。然而稍后的一项类似的随机实验中却未能显示这样的效果 。在合用干扰素与化疗方面, 多数实验采用蒽环类药物, 结果与单用化疗相比, 未能延长生存期, 提高有
12、效率(RR)或是减轻症状。与氟尿嘧啶和铂类药物合用的结果也是如此。4 其他治疗4.1反应停 肿瘤的血管生成是常考虑的治疗靶点。有研究者采用反应停+ IFN - 2a治疗晚期肝癌患者, 38名患者中治疗有效率5% , 疾病控制率18% , 中位生存时间515个月。显示晚期肝癌病人并不能很好地耐受反应停, 疾病控制效果也很有限 。4.2 三氧化二砷（纳维雅） 三氧化二砷成功用于早幼粒白血病的治疗。对于肝癌等实体瘤的治疗也在研究之中, 肝癌细胞系的体外研究提示其机制为诱导肿瘤细胞凋亡。而凋亡的机制可能为胱冬肽酶( caspase) 的激活。在不适宜手术切除的病人中, 静脉使用三氧化二砷可以明显改善病
13、人的生活质量, 但毒副作用却很轻微。通过肝动脉持续输注亚砷酸局部治疗可使肿瘤有不同程度的缩小, 血清AFP水平降低 。中国医科院肿瘤医院2000年8月到2002年1月全国多中心协作, 对亚砷酸注射液治疗原发性肝癌期临床研究。据该院报告, 协作组共对111例原发性中晚期肝癌进行了亚砷酸治疗, 治疗后大多数患者的主要症状明显改善, 完全缓解率18、7%，获益率达76、5%，特别是疼痛缓解率高达73、6%。4.3 榄香烯有作者分析榄香烯对肝癌细胞株SMMC - 7721生长的影响。结果显示榄香烯能诱导肝癌细胞凋亡, 其作用机制可能与癌基因bcl - 2、c - myc表达减少、p53表达增加有关 。
14、有作者用榄香烯乳注射介入治疗原发性肝癌, 其近期疗效与阿霉素对照组比较有显著性差异, 榄香烯乳实验组治疗前后症状体征变化亦有显著性差异, 而阿霉素对照组治疗前后症状体征变化无差异, Karnofsky评分榄香烯乳组治疗后有所提高, 对照组无差异, 两组治疗前Karnofsky评分无差异, 治疗后两组Karnofsky评分有显著差异, 榄香烯乳组明显优于对照组 。4.4 索拉非尼（多吉美）索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂,一方面通过靶向作用于Raf/MEK/ERK信号传导通路中的Raf激酶阻断肿瘤细胞增殖,另一方面靶向作用于VEGF R-2/3和血小板衍生生长因子受体(PDGFR-)酪氨酸激酶而发挥抗血管
