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1、（医疗药品管理）第三章药物的杂质检查第三章 药物的杂质检查基本要求掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。了解药物特殊杂质的概念及其检查方法。 重点：1药物杂质来源，限量检查及计算 2氯化物、重金属、砷盐的检查方法难点：1.砷盐检查方法原理 2各类热分析法的原理第一节 概述基本要求掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算了解药物的纯度和化学试剂的纯度的区别检查 有效性、均一性、纯度要求、安全性有效性 药物生物利用度均一性 含量均匀度、溶出度、重量差异纯度要
2、求 药物中杂质的控制安全性 异常毒性、热源、无菌杂质(forin、impurities)是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质一、药物的纯度要求药物的纯度，是指药物的纯净程度。药物的杂质检查是控制药物纯度的重要方面，也称为纯度检查。是反映药品质量的一项重要指标。药物纯度的评定：通常可从药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面。药物的纯度和化学试剂的纯度在要求上不同：1.一般化学试剂不考虑杂
3、质的生理作用，其杂质限量只是从可能引起的化学变化上的影响来规定。故一般情况下不能与临床用药的纯度互相代替。药物只有合格品与不合格品；一般化学试剂分为4个等级（基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。）随着分离检测技术的提高，通过对药物纯度的考察，能进一步发现药物中存在的某些杂质对疗效的影响或其具有的毒副作用。且随着生产原料的改变及生产方法与工艺的改进，对于药物中杂质检查项目或限量要求也就有相应的改变或提高。总之，对于药物的纯度要求不是一成不变的，而是随着临床应用的实践和分析测试技术的发展，不断改进，使之更趋完善。二、杂质的来源与种类（一）杂质的来源，主要有两个
4、：生产过程和贮藏过程一是由生产过程中引入。（精制未能完全除去，原料不纯或存在反应不完全，中间产物与副产物）。（1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质二是在贮藏过程中产生。（贮藏过程外界条件影响，或因微生物的作用，发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关的杂质）。易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等（二）杂质的分类药物中的杂质按来源分为一般杂质和特殊杂质1. 一般杂质：是指在自然界中分布较广泛，在多种药
5、物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。 2. 特殊杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。药物中的杂质按性质分为信号杂质和有害杂质1，信号杂质：本身无害，但其含量多少可以反映出药物的纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差，提示药物的生产工艺不合理或生产控制存在问题。如：氯化物、硫酸盐。2，有害杂质：对人体有害，在质量标准中应严格加以控制，以保证用药
6、安全。如：重金属、砷盐、氟化物等。三、杂质的限量检查（一）杂质检查的要求：由于杂质不可能完全除尽，也没有必要除尽。所以在不影响疗效和不发生毒性的原则下，既保证药物质量，又便于制造、贮藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定限量，这一允许量被称为杂质的限量。通常不要求测定其准确含量。药典中规定的杂质检查均为限量（或限度）检查（Limit test）。(二)杂质限量:指药物中所含杂质的最大容许量。表示方法:通常用百分之几或百万分之几(ppm)来表示。对危害人体健康、影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量。检查时可用杂质的纯品或对照品在相同条件下来比较。（三）限量计算: 杂质限量=杂质的
7、最大允许量/供试品量 100%杂质限量=标准溶液体积标准溶液浓度/供试品量 100%或 L=VC/S 100%也有不用标准液对比，只在一定条件下观察有无正反应出现。对于一些保持药物稳定性的保存剂或稳定剂，不认为是杂质，但需检查是否在允许范围内。在药典检查项下除杂质检查外，还包括有效性、安全性两个方面。有效性试验是指针对某些药物的药效需进行的特定的项目检查，如药物的制酸力、吸着力、疏松度、凝冻度、粒度、结晶度等。安全试验是指某些药物需进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目的检查。例题1检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取供
8、试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g已知：c1 g/ml110-6 g/mlV2ml L0.0001%例题2检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？A. 0.2ml B. 0.4ml C2ml D. 1ml E. 20ml（四）杂质检查方法1. 对照法 限量检查法 （Limit Test） 特点：不需知道杂质的准确含量2. 灵敏度法系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。 特点：不需对照品 3. 比较法含量测定法：测定杂
9、质的绝对含量，如测定吸收度、pH值等。特点：准确测定杂质的量，不需对照品 练习题1. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是（A）A. 所含杂质的生理效应不同B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同D. 化学性质及化学反应速度不同E. 所含有效成分的生理效应不同2在药物生产过程中引入杂质的途径为(A,B,C,D) A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质 3中国药典（1995年
10、版）中规定的一般杂质检查中不包括的项目是（C）A. 硫酸盐检查B. 氯化物检查 C. 溶出度检查D. 重金属检查E. 砷盐检查 小结1，药物纯度：药物的纯净程度。2，杂质的来源与种类来源：生产和贮存种类：一般杂质和特殊杂质3，杂质的限量检查杂质的限量：药物中允许含杂质的最大量计算： 识记：杂质、一般杂质、特殊杂质、杂质来源、药用纯度与化学纯度的区别思考题1， 什么是一般杂质和特殊杂质2， 请解释信号杂质和有害杂质3， 请阐明杂质的限量和药物纯度的含义4， 试说明信号杂质的存在对药物有何影响第二节 一般杂质的检查方法基本要求掌握一般杂质检查项目的原理和方法重点：氯化物、重金属、砷盐、铁盐和干燥失
11、重一、一般杂质检查规则 药品检验操作标准规定： 1. 遵循平行操作原则（1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致（2）对照品与供试品的同步操作2. 正确的取样及供试品的称量范围 1g不超过2%，1g不超过1% 3. 正确的比色、比浊方法 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份 二、氯化物检查法药物生产过程中，需用盐酸，或原料中间体呈盐酸盐等，易引入氯化物（一）原理 对照法 （二）检查方法 药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝
12、酸10m1；溶液如不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇匀，即得对照浴液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。（三）测定条件 1. 标准NaCl溶液 10gCl-/ml，50ml溶液中含5080g的Cl-所显浑浊梯度明显，相当于标准NaCl溶液58ml。 2. 反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。 （1）加
13、速AgCl浑浊的形成（2）产生较好的乳浊； （3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。3. 试剂：硝酸银4. 供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀 5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光易分解。 6. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。7. 平行操作原则 （四）干扰及排除1. 若供试品有色，需经处理后方可检查。 （1）内消色法：倍量法，如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。 P31（2）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。 2. 当有其它干扰物质存在时，必需在检查前除去（1）碘中氯化物的检查，可加入一定
14、量的酸和过氧化氢溶液，加热煮沸，使I2挥去。（2）碘化物中氯化物的检查（3）溴化物中氯化物的检查 3. 不溶于水的有机药物 （1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。 （2）加热，放冷，过滤，取滤液进行检查。（3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查。 4. 有机药物中有机氯杂质的检查，具体情况，具体分析。 三、硫酸盐检查法（一）原理 对照法（二）测定条件1. 标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.10.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液15ml。 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。(盐酸酸性条件防止
15、BaCO3，BaPO4沉淀生成，pH约=1)3. 试剂：氯化钡 4. 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀。 5. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 （三）干扰及排除若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。 四、铁盐检查法（硫氰酸盐法，巯基醋酸法 BP）（一）硫氰酸盐法 ChP（2000）、USP（24）1. 原理 对照法2. 检查方法 药典附录除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml，移置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成 35m1后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一
