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1、Lecture5 Cytokines CK LeukocyteDifferentiationAntigens AdhesionMolecules 第六章细胞因子第八章白细胞分化抗原与黏附分子 1 Part 1Cytokines CK 2 主要内容 概念CK的分类与命名CK的共同特征CK的受体CK的生物学功能 3 一 概念细胞因子 cytokine CK 是由多种细胞 特别是活化的免疫细胞分泌的 介导细胞与细胞之间相互作用 具有多种生物学功能的小分子多肽物质的统称 来源广泛 主要由免疫细胞 尤其是激活的淋巴细胞和单核 巨噬细胞产生 4 二 分类和命名按其来源可分为淋巴因子 lymphokine
2、和单核因子 monokine 按其主要生物学功能分类1 白细胞介素 interleukin IL 2 干扰素 interferon IFN 3 肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor TNF 4 集落刺激因子 colonystimulatingfactor CSF 5 趋化性细胞因子 chemokine 6 生长因子 growthfactor GF 5 1 白细胞介素 interleukin IL 因来源于白细胞 参与白细胞之间的信息交流而得名 迄今已发现IL 1 IL 38 6 白细胞介素 IL 种类和主要生物学活性 7 8 2 干扰素 interferon IFN 因具有干扰
3、病毒复制的作用而得名 分类 分为IFN IFN IFN 三类 I型IFN IFN IFN 主要由白细胞 成纤维细胞和病毒感染细胞产生 II型IFN IFN 主要由活化T细胞 NK细胞产生 9 ActionsoftypeI interferons 10 Actionsofinterferon 11 干扰素的主要类型及功能 12 3 肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor TNF 因最初发现在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名 分类 根据其来源和结构TNF 主要由单核巨噬细胞产生 TNF 主要由淋巴细胞产生 又称淋巴毒素 lymphotoxin LT 功能 除具有杀伤肿瘤细胞外 还有免
4、疫调节 参与发热和炎症的发生 13 4 集落刺激因子 colonystimulatingfactor CSF 是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖 分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子 包括 巨噬细胞集落刺激因子 M CSF 粒细胞集落刺激因子 G CSF 粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 干细胞因子 SCF 红细胞生成素 EPO 等 14 5 趋化因子 chemokine 趋化性细胞因子 chemoattractantcytokine 是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族 根据趋化因子氨基端半胱氨酸 C 的组成进行分类 CXC亚家族 如IL 8 对中性粒细胞有强大趋化
5、和激活作用 CC亚家族 如单核细胞趋化蛋白 1 monocytechemotacticprotein 1 MCP 1 可趋化单核细胞 C亚家族 以淋巴细胞趋化蛋白 lymphotactin 为代表 对淋巴细胞有趋化作用 CX3C亚家族 以franctalkine为代表 可趋化单核细胞 T及NK细胞 15 趋化因子的功能 趋化因子不仅具有化学趋化活性 而且在细胞黏附 脱颗粒与生物活性介质释放 血管生成 造血细胞和免疫细胞发育 淋巴器官起源中发挥作用 若趋化因子产生过多 则可导致正常组织损伤 16 chemotaxis 17 6 生长因子 growthfactor GF 是一类可介导不同类型细胞生
6、长和分化的细胞因子 如转化生长因子 transforminggrowthfactor TGF 神经生长因子 nervegrowthfactor NGF 表皮生长因子 epithelialgrowthfactor EGF 血小板衍生生长因子 platelet derivedgrowthfactor PDGF 血管内皮细胞生长因子 vascularendothelialcellgrowthfactor VEGF 等 18 三 细胞因子的共同特性 1 相对低分子量2 产生的多源性3 CK作用的高效性 仅微量细胞因子就可发挥作用4 CK作用的局限性 主要在局部发挥功能 发挥功能的方式主要通过旁分泌 p
7、aracrine 和自分泌 endocrine 5 CK作用的短暂性 抗原刺激下产生 短时自限性分泌 作用时间短6 CK作用的复杂性 1 多效性 pleiotropism 多样性 2 重叠性 redundancy 冗余性 3 拮抗性与协同性 antagonismandsynergy 4 网络性 19 Propertiesofcytokines 作用的局限性 20 细胞因子作用的复杂性 多效性和重叠性 21 细胞因子作用的复杂性 协同性与拮抗性 22 细胞因子作用的复杂性 网络性 23 四 细胞因子受体 cytokinereceptor CKR CK必须通过与特异性受体结合而发挥作用 CKR与C
8、K高亲和力结合 微量CK可产生显效 某些CKR自膜脱落形成可溶性CKR 竞争性拮抗CK作用 CKR的分类CKR共用链 信号转导亚单位常为多种细胞的共有链 使细胞因子的效应具有重叠性 24 细胞因子受体都是跨膜蛋白 由胞膜外区 跨膜区和胞浆区组成 从细胞因子结合其受体开始 到某些基因转录的启动 要经历复杂的细胞内分子间的相互作用 这样的作用过程称为细胞因子的信号转导 25 细胞因子受体的结构和分类 根据细胞因子受体的结构和信号传导途径 可将细胞因子受体分为五类 免疫球蛋白受体超家族 Igreceptorsuperfamily I型细胞因子受体 红细胞生成素受体超家族 II型细胞因子受体 干扰素受
9、体家族 III型细胞因子受体 肿瘤坏死因子受体超家族 趋化因子受体家族 G蛋白偶联受体超家族或七跨膜 螺旋受体 26 细胞因子受体分类 27 免疫球蛋白超家族 受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域 28 红细胞生成素受体超家族 其胞膜外区N端有四个不连续的半胱氨酸残基 C端有不连续的色氨酸 丝氨酸 任意氨基酸 色氨酸 丝氨酸 WSXWS 基序 29 干扰素受体家族 其胞外区含有四个不连续的半胱氨酸残基 不含WSXWS基序 M CSF 30 肿瘤坏死因子受体家族 其胞外区有3 6个富含半胱氨酸 4 6个半胱氨酸残基 的基序 31 趋化因子受体G蛋白偶联受体 由7个疏水性的跨膜区组成 和
10、相应的配体结合后 经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应 32 细胞因子受体中的共用链 大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的异源二聚体或多聚体 通常包括一个特异性配体结合链和一个信号转导链 细胞因子功能上的重复性在很大程度上是由细胞因子受体共用链所决定的 共用链 commonchain 一条肽链参与多种CKR的组成 称为 共用链 或 公有链 主要与信号转导有关 特异性配体结合链称为 私有链 privatechain CK功能的重叠性主要是由CKR共用链决定的 33 StructureoftheIL 2andIL 4receptorsCommonandprivatechain 34
11、细胞因子受体共用链 35 可溶性细胞因子受体 sCKR sCKR是CKR的一种特殊形式 sCKR的氨基酸序列与mCKR胞膜外区同源 仅缺少跨膜区和胞内区 通过膜受体脱落或mCKR的不同剪接而形成 sCKR与细胞因子特异性结合 但亲和力一般比mCKR低 sCKR的产生机制膜受体脱落mCKR的不同剪接sCKR的生物学功能作为CK的转运蛋白调节CK生物学功能 36 Solublecytokinereceptor 37 sCKR生物学功能 1 将细胞因子转运至机体相关部位 增加局部细胞因子浓度 有利于细胞因子在局部发挥作用 2 与膜受体竞争结合细胞因子 下调相应细胞因子的作用 3 一些sCKR和相应细
12、胞因子特异性结合后 再与靶细胞表面细胞因子受体的信号转导亚单位结合 上调相应细胞因子的生物作用 38 五 细胞因子的生物学作用 参与免疫细胞的分化和发育参与固有免疫和炎症反应参与适应性免疫应答与神经内分泌系统构成机体调节网络 参与免疫调节参与细胞凋亡细胞因子直接诱导细胞凋亡细胞因子参与对细胞凋亡的调节 39 细胞因子参与免疫细胞的分化和发育 40 细胞因子参与固有免疫 41 细胞因子参与适应性免疫应答 42 DifferentiationofCD4 Thcells 43 LeukocyteDifferentiationAntigens 白细胞分化抗原 Part 2 44 主要内容 白细胞分化抗
13、原的概念 结构和分类人白细胞分化抗原的鉴定CD分子的主要功能 45 一 基本概念 白细胞表面标志 surfacemarker 指镶嵌在胞膜脂质双层结构中的膜蛋白 包括表面抗原 表面受体及其它分子 是白细胞间或白细胞与基质间相互识别的物质基础 白细胞分化抗原 leukocytedifferentiationantigen LDA 指不同谱系白细胞在正常分化 成熟的不同过程中 出现或消失的细胞表面标志 多为跨膜糖蛋白 此类抗原除在白细胞表达外 也可在红系和巨核细胞 血小板谱系表达 亦广泛分布于血管内皮细胞 成纤维细胞 上皮细胞和神经内分泌细胞等非造血细胞 46 免疫细胞表面分子 47 白细胞分化抗
14、原大多是跨膜蛋白或糖蛋白 可分为胞外区 跨膜区和胞内区 据胞外区结构特点 可将其分为六类 免疫球蛋白超家族 IgSF 细胞因子受体家族C型凝集素家族整合素家族肿瘤坏死因子超家族 TNFSF 肿瘤坏死因子受体超家族 二 LDA的结构和分类 48 分化群 clusterofdifferentiation CD 将来自不同实验室 能识别同一分化抗原的多种单克隆抗体归为同一个分化群 并以序号表示不同的分化群 分化群 CD 识别的分化抗原称CD分子 CD是指单克隆抗体群 但在实际研究中若无特别说明 CD主要是指白细胞分化抗原 即细胞膜分子的命名编号 1 363 二 人白细胞分化抗原的鉴定与分类 49 三
15、 CD分子的主要功能 CD分子参与机体多种重要的生理和病理过程 介导免疫细胞间的相互识别 免疫细胞对抗原的识别 自身的活化 增殖 分化及免疫效应功能的发挥过程 参与造血细胞的分化和造血过程 参与炎症反应 参与淋巴细胞的归巢和肿瘤细胞的转移 50 CD分子介导免疫细胞间的相互作用 51 Part 3AdhesionMolecules 52 黏附分子 adhesionmolecule AM 是一类介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子 多为糖蛋白 以配体 受体结合的形式发挥作用 是一类具有黏附功能的白细胞分化抗原 分布 广泛分布于几乎所有细胞表面 也可成为可溶性的黏附分子 一 黏附
16、分子的概念及分布 53 二 黏附分子的类别及特征 1 整合素家族 integrinfamily 2 选择素家族 selectinfamily 3 免疫球蛋白超家族 immunoglobulinsuperfamily IgSF 4 钙黏素家族 Cadherin 5 黏蛋白样家族 Mucin likefamily 6 其它黏附分子 54 1 整合素家族 integrinfamily 概念 一类介导细胞与细胞外基质 extracellularmatrix ECM 黏附 使细胞得以附着形成整体的黏附分子 结构与分类 为 和 链组成的二聚体 按 亚单位的不同分8个组 功能 主要介导细胞与ECM粘附 以及白细胞与血管内皮细胞粘附 55 迟现抗原 4 Verylateantigen 4 VLA 4 表达于T B NK 内皮等细胞表面 配体有VCAM 1 Vascularcelladhesionmolecules VCAM 两者结合后介导免疫相关细胞的黏附和免疫细胞的活化过程 淋巴细胞功能相关抗原 1 Lymphocytefunction associatedantigen 1 LFA 1 表达于胸腺
