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1、肾脏疾病与免疫 内容简介 免疫学发病机理免疫反应的启动免疫损伤的机制 免疫学治疗方法阻止抗体生成清除抗体阻断炎性介质的作用 免疫反应的启动 体液免疫反应的激活细胞免疫反应的激活 体液免疫反应的激活 循环免疫复合物沉积原位免疫复合物形成 循环免疫复合物沉积的机理 合适的抗原的来源外源性内源性免疫复合物沉积在肾的机理肾脏的组织学特性免疫复合物的理化特性沉积的免疫复合物被清除的机理 合适的抗原的来源 外源性细菌病毒寄生虫药物 内源性细胞核成分细胞浆成分血浆成分肿瘤抗原 免疫复合物沉积在肾的机理 肾脏的组织学特性机械的滤器作用带负电的基底膜细胞外基质纤连蛋白脏层上皮 系膜细胞的Fc受体 C3b受体 免
2、疫复合物沉积在肾的机理 免疫复合物的理化特性抗原的价数 与抗体的比例关系免疫复合物网络结构的扩大免疫复合物带正电 抗原的价数 与抗体的比例关系 大的 不溶性免疫复合物抗原多价 抗体过量易与Fc受体结合 易与补体结合 从而被M 清除小的 可溶性免疫复合物抗原多价 抗体少 抗原单价不易与Fc受体结合 不易与补体结合 不易沉积中等大小的可溶性免疫复合物抗原多价 抗原抗体比例相当不易清除 容易沉积在肾 免疫复合物网络结构的扩大 免疫复合物与C1q结合免疫复合物不能与C3b结合免疫复合物刺激机体产生抗独特型抗体免疫复合物之间Fc端的氢键连接 免疫复合物被清除的机理 免疫复合物被血循环清除红细胞转输作用
3、M 系统的吞噬作用免疫复合物被肾清除肾局部浸润的M 细胞的作用系膜细胞亚群的作用脏层上皮细胞的作用细胞外基质中的传输管道的作用 沉积因素 肾 清除因素 发病 不发病 致病抗原 循环免疫复合物的致病机理 原位免疫复合物形成 肾小球固有抗原基底膜胶原IV亚单位 3肽链的羧基端的NC1部分近曲小管刷状缘糖蛋白gp330胸腺细胞抗原Thy1 1种植抗原物理学机制 抗原体积因素 电荷因素化学反应 刀豆素A 内链素 DNA 明胶 细胞免疫反应的启动 传输致敏T细胞诱发受者肾炎试验耗竭T细胞阻止肾炎发生试验体液免疫缺失试验 细胞免疫反应的类型 细胞毒型变态反应迟发型变态反应 内容简介 免疫学发病机理免疫反应
4、的启动免疫损伤的机制 免疫学治疗方法阻止抗体生成清除抗体阻断炎性介质的作用 免疫损伤的机制 体液免疫抗原抗体复合物型变态反应 型变态反应 细胞免疫细胞毒型变态反应 型变态反应 迟发型变态反应 型变态反应 免疫反应启动 炎性细胞激活 炎性介质产生 组织损伤 免疫损伤的机制 炎性细胞 炎性细胞 中性粒细胞单核巨噬细胞血小板肾脏固有细胞 中性粒细胞进入肾小球的机制 趋化因子补体C5a血管活性酯 TXA2 LTB4细胞因子 IL 8 TNF 干扰素 受体Fc受体 C3b受体粘附分子LFA 1 淋巴细胞功能相关抗原 1 可以同内皮细胞上的粘附分子ICAM 1 细胞间粘附分子 1 形成配 受体结合物Mac
5、 1 巨噬细胞活化抗原 1 可以ICAM 1结合 中性粒细胞的致炎作用 产生活性氧超氧歧化酶过氧化氢髓过氧化酶次卤酸释放多种蛋白酶丝氨酸蛋白酶 基质金属蛋白酶炎性介质血管活性胺 血管活性酯 生长因子 细胞因子趋化因子 单核细胞进入肾小球的机制 趋化因子补体C5aMCP 1血管活性酯TGF M CSF 受体同中性粒细胞粘附分子同中性粒细胞 单核细胞的致炎作用 血管活性酯生长因子细胞因子蛋白酶活性氧促凝物质 帮助形成新月体 血小板的被趋化 胶原暴露血小板活化因子 PAF ADP补体粘附蛋白 纤连蛋白 vonWillebrand因子粘附分子 整合素 选择素 血小板的致炎作用 血管活性胺血管活性酯生长
6、因子细胞因子蛋白酶活性氧促凝物质 系膜细胞在免疫损伤中的变化 收缩导致肾小球滤过面积减小系膜细胞増生释放炎性介质和细胞外基质血管活性酯 生长因子 细胞因子 粘附分子 活性氧 促凝物质分泌胶原 纤连蛋白 硫酸类肝素 胶原I和 炎性介质 炎性介质种类 第一 补体第二 血管活性酯第四 血管活性胺第五 细胞因子第六 趋化因子第七 粘附因子第八 活性氧第九 纤溶和凝血因子 补体的作用 C5b 9膜攻击复合物直接溶解无核细胞刺激肾固有细胞分泌炎性介质刺激系膜细胞产生IL 1 TNF TXA2 PGI2 活性氧刺激脏层上皮细胞产生TXA2 活性氧 蛋白酶刺激内皮细胞产生PDGF FGF 2 增加ICAM 1
7、表达刺激组织因子释放 促进凝血 血管活性酯的分类 花生四烯酸代谢途径脂氧化途径 白细胞三烯环氧化途径 前列腺素 血栓素依赖细胞色素P450的单氧化酶途径环二十碳三烯酸 血管活性酯的作用 作用于血管改变血管通透性 影响肾血流动力学作用于血循环炎性细胞影响其趋化 粘附作用作用于肾固有细胞影响其活性 增生 刺激其产生炎性介质与细胞外基质 血管活性肽 血管活性肽主要是内皮素内皮素可由肾固有细胞合成内皮素的作用最强力的缩血管物质促进系膜 平滑肌细胞增生刺激系膜细胞分泌炎性介质和细胞外基质 细胞因子 表皮生长因子 EGF TGF 血小板源生长因子 PDGF 胰岛素样生长因子 IGF 成纤维细胞生长因子 F
8、GF 神经生长因子 NGF 白细胞介素 IL 1至IL 7 集落刺激因子 EPO G CSF M CSF GM CSF 在肾炎中起重要作用的细胞因子 IL 1PDGFTGFTNF IL 1的来源 中性粒细胞单核巨噬细胞系膜细胞小管上皮细胞 IL 1的作用 作用于系膜细胞促其分泌ICAM 1 PDGF TGF TNF IL 1 PGE2 TXA2 活性氧 蛋白酶以及细胞外基质作用于脏层上皮细胞促其分泌胶原IV 含硫化合物 纤溶相关因子 tPA与PAI 1 作用于内皮细胞促其产生粘附分子 ICAM 1 PDGF MCP 1作用于成纤维细胞促其分泌胶原 PDGF的来源 血小板单核巨噬细胞肾固有细胞G
9、F EGF TNF AngII 内皮素 脂蛋白均能刺激系膜细胞分泌PDGF PDGF的作用 作用于系膜细胞使之收缩增生分泌血管活性酯与细胞外基质 TGF 的来源 肾固有细胞 TGF 的作用 趋化单核细胞抑制脏层上皮 内皮细胞增生 对系膜细胞增生有双向浓度效应刺激系膜细胞合成TGF PDGF等物质促使细胞外基质积聚 TNF的来源 单核巨噬细胞肾固有细胞 TNF的作用 刺激系膜收缩 增生 分泌炎性介质与细胞外基质刺激脏层上皮分泌纤溶酶原激活剂 使之增生刺激内皮细胞表达粘附分子 促凝 细胞粘附分子 通过配 受体结合介导了细胞之间的粘附介导了细胞与其基质间的粘附是一种糖蛋白 细胞粘附分子的分类 免疫球
10、蛋白超家族整合素家族选择素家族钙粘着素家族未归类 CD44 细胞粘附分子的来源 肾小球系膜细胞在IL 1 TNF 干扰素 内皮素作用下表达ICAM 1内皮细胞在IL 1 IL 4 TNF 干扰素 作用下表达ICAM 1 VCAM 1 E 选择素 细胞粘附分子的作用 免疫方面 促进免疫活性细胞间抗原的传递促进K细胞杀伤靶细胞促进炎症细胞游走 定位促进细胞与基质间的作用 使后者硬化纤维化 活性氧的来源 中性粒细胞单核巨噬细胞 活性氧的作用 直接作用导致细胞膜上不饱和脂肪酸的过氧化直接破坏细胞器 细胞核对细胞外基质也有破坏 降解作用间接作用激活蛋白酶促进血管活性酯合成趋化中性粒细胞 肾脏病的免疫学治
11、疗方法 肾脏免疫学治疗方法 阻止抗体生成清除或封闭已生成的抗体阻断炎性介质的作用 抗体生成 抗原产生抗原提呈细胞 APC 提交抗原T细胞识别抗原后被激活而分化T细胞作用下B细胞分化 变成浆细胞浆细胞分泌抗体 阻止抗原生成 避免接触设法清除 阻止抗原提呈细胞的作用 阻止主刺激信号阻止APC上抗原 MHC复合物同T细胞受体 TCR 结合 OKT3阻止协刺激信号APC上的B7 1 B7 2与T细胞上的CD28结合APC上的CD154与T细胞上的CD40结合 OKT3的作用 OKT3是单克隆抗体 可作用于CD3的 链CD3帮助TCR在T细胞表面的表达 并将刺激信号转入胞内OKT3与靶位结合以后 T细胞
12、表面的CD3与TCR都内移 免疫应答无从发生 协刺激信号的阻断 阻断APC上的B7 1 B7 2与T细胞上的CD28结合CTLA4可以同B7 1 B7 2结合阻断APC上的CD154与T细胞上的CD40结合抗CD154单克隆抗体 阻止T细胞的活化 阻止NF kB的活化激素阻止IL 2的合成激素环孢素阻止IL 2的效应雷帕霉素抗Tac抗体 激素的作用 I型作用机制 GC GR复合物启动IKB基因转录 灭活NF kB脂皮质素1表达增加 抑制磷酯酶A2活性细胞膜上受体介导的II型作用机制抗过敏作用III型作用机制影响线粒体的氧化磷酸化 从而干扰了淋巴细胞的活化与增生 IL 2的生成步骤 TCR与CD
13、3内移 激活钙神经蛋白钙神经蛋白活化NFATNFAT入胞核 使得IL 2转录与表达增加IL 2激活雷帕霉素靶蛋白 阻止IL 2的表达 环孢素A与环嗜蛋白 cyclophylin 结合FK506与FKBP12 FK结合蛋白12 结合 抑制钙神经蛋白 阻止IL 2的效应 阻止IL 2在细胞内的效应雷帕霉素与FKBP12形成复合物灭活雷帕霉素靶蛋白阻止IL 2在细胞外的效应IL 2受体有 亚单位 单位又名Tac针对 亚单位的抗体即为抗Tac抗体 阻止淋巴细胞增生 抑制嘌呤合成霉酚酸硫唑嘌呤抑制嘧啶合成来氟米特阻止DNA双链的分离环磷酰胺 M G0 G1 G2 S NF kB的活化 IL 2合成 IL
14、 2效应 双信号刺激 激素 激素 环孢素 雷帕霉素 霉酚酸 硫唑嘌呤 环磷酰胺 T细胞活化 清除 封闭抗体 清除抗体血浆置换免疫吸附封闭抗体大剂量丙种球蛋白 血浆置换原理 分离原理采用离心原理或半透膜滤过原理将血液分离为血浆 血细胞两部分置换原理将含有病理产物的血浆弃去 用正常人的血浆以及一些晶体液 胶体液作为置换液 以同等速度输入体内 血浆置换的作用 清除抗原 抗体 循环免疫复合物改变抗原 抗体的比例清除炎性介质输入免疫球蛋白的作用 免疫吸附原理 将血液分离为血浆 血细胞两部分将血浆通过一个吸附柱 完成对血浆中的病理物质的吸附清洁的血浆输回体内 生物型吸附柱类型 抗原固定型将抗原固定在吸附柱
15、的载体上 可吸附血中病理抗体抗体固定型将抗体固定在吸附柱的载体上 用于吸附血中的致病抗原补体结合型将补体C1q固定在吸附柱的载体上 可结合血中循环免疫复合物中的Fc段Fc段结合型将金葡菌细胞壁的蛋白A固定在吸附柱的载体上 可结合Fc段 丙种球蛋白对免疫反应的影响 与抗原作用与Fc受体结合对淋巴细胞的作用 丙种球蛋白对抗原的作用 与外来抗原结合从而清除之与病人体内的产生的病理性抗体的可变区结合 即抗独特型抗体 中和自身抗体与病人体内的细胞因子结合 中和或延长细胞因子的作用 丙种球蛋白与Fc受体结合 阻滞了巨噬细胞 效应细胞上的Fc受体 抑制这些细胞的作用阻滞Fc受体 从而抑制了抗体依赖的细胞介导
16、的细胞毒反应增加Fc受体IIB的表达 后者是一种抑制性受体 中断免疫反应 丙种球蛋白对淋巴细胞的作用 B细胞控制B细胞群从骨髓向次极淋巴器官的移行下调自身反应性B细胞T细胞防止CD4 T细胞激活恢复1型 2型T辅助细胞之间的平衡降低活化的T细胞生成IL 2 干扰素的能力 清除 拮抗炎性介质 各论 内容简介 微小病变局灶节段性肾小球硬化系膜增生性肾小球肾炎IgA肾病膜性肾病膜增生性肾小球肾炎新月体性肾小球肾炎 微小病变 临床表现 肾病综合征病理表现 光镜检查肾小球无明显异常免疫荧光常阴性电镜见脏层上皮细胞足突融合 有微绒毛形成 微小病变 免疫学发病机制 细胞调节基因剪接异常 然后转录因子活化 导致细胞产生异常反应CD4 细胞作用于CD8 细胞 使后者生成免疫反应抑制因子 导致免疫功能下降 T细胞转录因子活化后 使淋巴因子分泌增加 又名肾小球通透因子 单核细胞分泌一种未知因子 促使肾小球基底膜成份 硫酸类肝素蛋白聚糖分解 使得基底膜阴电荷屏障破坏 微小病变 免疫学检查表现 细胞免疫方面 淋巴细胞对有丝分裂原体外刺激的反应性下降 T辅助细胞总数降低 抑制T细胞数上升 体液免疫方面 I G降低
