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1、他克莫司在肾小球疾病中的应用 肾脏内科陶冶 内容提要 概述他克莫司在原发性肾小球疾病中的应用他克莫司在狼疮性肾炎中的应用他克莫司在难治性肾病综合症中的应用他克莫司的作用机理及特点 NephrolDialTransplant 2008 中国原发性肾小球疾病分类 原发性肾小球疾病76 8 继发性肾小球疾病23 2 狼疮性肾炎63 0 肾小球的滤过屏障 肾小球滤过屏障在生理条件下实施着对蛋白质选择性滤过的重要功能 疾病状态下 滤过屏障受损将不可避免地导致蛋白尿的发生 肾小球的滤过屏障内皮细胞表面膜结构内皮细胞及内皮细胞窗孔肾小球基底膜足细胞下间隙足细胞 足细胞是组成肾小球选择性滤过屏障的重要结构 足
2、细胞裂孔隔膜结构功能的异常是引起蛋白尿最为关键的环节 蛋白尿的缓解对于肾病患者的意义 Chen Y E etal ClinJAmSocNephrol2008 3 46 53 肾病综合征的主要并发症 感染 血栓 栓塞 8 50 膜性肾病为甚 肺栓塞 10 20 5 死于肺梗死 肾衰 19 营养不良 及时纠正肾病综合征的状态将带给患者更多的受益和信心 NEngJMed1986 314 614 9 NIH方案1971 1986 107LN CTx 肾病综合征 KidneyInt1995 48 1600 1604 JAmSocNephrol1998 9 444 450 CTx 膜性肾病 CTx方案的不
3、足 含有CTx治疗方案 卵巢功能早衰的比例为45 71 带状疱疹感染25 33 CsA与CTx的比较 JAmSocNephrol20 901 911 2009 CsA组 75 高血压 肌酐升高 vs0 67 多毛 齿龈增生 vs0 MMF对于CTx的挑战 JAmSocNephrol20 1103 1112 2009 Totalcasesis370 thelargeststudyinlupusnephritis AlthoughitfailedinprovingsuperioritytoCTx 他克莫司的发展简史和现状 FK506研究名Tacrolimus英文通用名他克莫司中文通用名Progra
4、f英文商品名普乐可复中文商品名 1984年分离出筑波链霉菌 由筑波链霉菌 发酵 纯化及分离出他克莫司 他克莫司 新一代的免疫抑制剂 属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂作用强度是环孢素A的10 100倍口服后经胃肠道吸收 血药浓度平均达峰时间1 2小时主要经CYP3A4同工酶代谢生物利用度个体差异大药物清除半衰期12 19小时清除途径 胆道和粪便 ScottLJ etal ADISDRUGEVALUATION 2003 63 12 1247 97 FKBP12 FK506结合蛋白 Calcineurin 钙调磷酸酶 Calmodulin 钙调蛋白NFAT 活化T细胞核因子 nuclearfacto
5、rofactivatedTcellsIL 2promotor IL 2启动子 早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病 1 KobayashiM MuroK YohK etal NephrolDialTransplant 1998Oct 13 10 2501 8 2 NakahamaH ObataK SugitaM etal Nephron 1999 81 4 421 7 3 HamarP Peti PeterdiJ Szab A etal ExpNephrol 2001Mar Apr 9 2 133 41 4 EntaniC IzuminoK IidaH etal Nephron 19
6、93 64 3 471 5 5 SugiyamaM FunauchiM YamagataT etal ScandJRheumatol 2004 33 2 108 14 他克莫司的临床研究 原发性肾小球疾病狼疮性肾炎难治性肾病综合征 他克莫司在原发性肾小球疾病的应用 局灶性节段性肾小球硬化 FSGS 他克莫司治疗环孢素抵抗或依赖的原发性FSGSNephrolDialTransplant 2002Apr 17 4 655 62 他克莫司单药治疗成人FSGSNephrolDialTransplant 2004 19 12 3062 7 他克莫司治疗儿童激素抵抗性FSGSAmJNephrol 2006
7、 26 6 544 51 膜性肾病微小病变性肾病 25例环孢素依赖 抵抗的FSGS患者 平均Scr 1 24mg dL 平均尿蛋白 10 2g 24h他克莫司 起始剂量0 15mg kg d 谷浓度 5 10ng mL疗程 不超过6个月强的松 起始剂量1mg kg d 4周后改为1mg kg d隔天服至第8周 逐渐减量至24周停药 他克莫司联合激素治疗环孢素依赖或抵抗的原发性FSGS UK SegarraA VilaJ PouL etal NephrolDialTransplant 2002Apr 17 4 655 62 平均达到缓解的时间 112天 随访2年后 48 的患者维持缓解他克莫司应
8、用前后 肌酐清除率的下降速度分别为 6 6 2 4ml min 年和 2 6 1 6ml min 年 他克莫司单药治疗成人FSGS Spain 6例活检证实表现为肾病综合征的FSGS他克莫司起始剂量4mg d 谷浓度 4 7ng mL DuncanN DhaygudeA OwenJ etal NephrolDialTransplant 2004 19 12 3062 7 尿蛋白和血清白蛋白改善显著 6 6患者达到缓解平均达到缓解时间 6 5 5 9个月尿蛋白平均下降 75 2 16 8 平均随访12 8 5 5个月 无复发 5例FSGS患者经CSA治疗缓解后出现肾功能恶化转为他克莫司治疗 5例
9、患者继续保持缓解肾功能保持稳定 他克莫司治疗儿童激素抵抗的FSGS SA 单中心前瞻性研究 20例激素抵抗的FSGS儿童患者 平均11 1岁 平均病程4 7年 他克莫司 0 2 0 4mg kg d 7 15ng mL 治疗12个月 停药后平均随访27 5个月强的松3 5mg kg 隔天 完全缓解后减量 未完全缓解者 治疗3个月减至1mg kg 隔天 BhimmaR AdhikariMetal AmJNephrol 2006 26 6 544 51 缓解率 他克莫司在原发性肾小球疾病的应用 局灶性节段性肾小球硬化 FSGS 膜性肾病他克莫司单药治疗原发性膜性肾病KidneyInt 2007Ma
10、y 71 9 924 30 早期应用他克莫司或CTX治疗伴有重度蛋白尿的膜性肾病JNephrol 2008Jul Aug 21 4 584 91 微小病变性肾病 他克莫司单药治疗原发性膜性肾病 Spain 多中心 前瞻性 随机对照研究 48例活检证实膜性肾病 PragaM BarrioV Ju rezGF etal kidneyInt 2007May 71 9 924 30 对照组 n 23 保持原有ACEIorARB等治疗 他克莫司组 n 25 起始剂量 0 05mg kg d 3 5ng mL2M未缓解 5 8ng mL 12M减量 18M停用 显著减少膜性肾病患者肾功能恶化的风险 平均达
11、到缓解时间 TAC组与对照组分别为 6 1vs11 3个月P 0 003对于 50岁的患者 TAC治疗缓解率为66 而对照组为0 TAC C 显著提高膜性肾病患者的缓解可能 早期应用他克莫司或CTX治疗伴有重度蛋白尿的膜性肾病 CH 前瞻性对照研究 30例活检证实膜性肾病患者 且24h尿蛋白 6g至少3个月 他克莫司组 n 14 起始剂量0 05mg kg d 目标谷浓度4 8ng mL环磷酰胺组 n 16 IV750mg m2BS 前8周时每2周给药一次 后16周每4周给药一次 两组均联合激素 治疗24周若达到缓解则继续治疗12周 无反应则停药 LiX LvR HeQ etal JNephr
12、ol 2008Jul Aug 21 4 584 91 6个月他克莫司治疗组比CTX治疗组有更高的完全缓解率 66 7 vs30 8 复发两组没有差别 随访期间两组均未有肌酐显著升高的病例 蛋白尿缓解 Kaplan Meier分析 两组完全缓解率可能性比较 比较他克莫司和CTX联合激素治疗IMN NS的多中心RCT研究 Tac组的半年缓解率 完全 部分 显著高于CTX组 84 6 vs 64 7 P 0 05 他克莫司在原发性肾小球疾病的应用 局灶性节段性肾小球硬化 FSGS 膜性肾病微小病变性肾病他克莫司治疗激素依赖的成人微小病变性肾病XiayuLi HengLi JianghuaChen e
13、tal NephrolDialTransplant2008 23 1919 1925 他克莫司治疗激素依赖的成人微小病变肾病 前瞻性 开放性队列研究 26例活检证实的MCD 成人 他克莫司组 n 14 起始剂量0 05mg kg d 目标谷浓度4 8ng mL环磷酰胺组 n 12 IV750mg m2BS 每4周给药一次两组治疗24周时若达到部分缓解则继续治疗12周 24周治疗无反应则停药治疗6 8周内激素逐渐减量并撤药 XiayuLi HengLi JianghuaChen etal NephrolDialTransplant2008 23 1919 1925 累积完全缓解率 血清白蛋白和蛋
14、白尿 XiayuLi HengLi JianghuaChen etal NephrolDialTransplant2008 23 1919 1925 2周 P 0 0124周 p 0 00212周 p 0 005 p 0 05 肾功能 他克莫司的临床研究 原发性肾小球疾病狼疮性肾炎难治性肾病综合征 他克莫司在狼疮性肾炎的应用 他克莫司治疗 型狼疮性肾炎SzetoCC etal Rheumatology Oxford 2008Nov 47 11 1678 81 多靶点治疗V IV型狼疮性肾炎BaoH LiuZH etal JAmSocNephrol 2008Oct 19 10 2001 10 他
15、克莫司治疗狼疮性肾炎的疗效和安全性 双盲 安慰剂对照多中心研究ModRheumatol 2009Aug18Publishedonline 他克莫司联合激素治疗 型狼疮性肾炎 HK 回顾性对照研究 型狼疮性肾炎治疗6个月 随访12个月他克莫司组 18例 Pred TAC治疗6个月转为AZA起始剂量 0 1 0 2mg kg d谷浓度 3 8ng mL对照组 19例 Pred CTX或者AZA SzetoCC KwanBC LaiFM etal Rheumatology Oxford 2008Nov 47 11 1678 81 第12周 多靶点成功治疗V IV型狼疮性肾炎 CH 前瞻性 开放性 随
16、机对照研究40例活检证实的 型狼疮性肾炎多靶点治疗组 n 20 他克莫司 起始剂量4mg d 全血谷浓度维持在5 7ng mL MMF 1g d 分两次给药 激素 甲强龙0 5g d连冲3天然后改强的松口服环磷酰胺 CTX 治疗组 n 20 CTX 每月冲击一次 首剂0 75g m2BSA 0 5 1 0g m2BSA 激素 给药方案同多靶点组诱导期初定6个月 若未完全缓解则延长至9个月主要疗效指标 诱导期的完全缓解率 BaoH LiuZH XieHL lei shiLietal JAmSocNephrol 2008Oct 19 10 2001 10 6个月时 两组间完全缓解率比较 p 0 001 总缓解率比较 p 0 002 9个月时 两组间完全缓解率比较 p 0 001 总缓解率比较 p 0 003 两组缓解率的比较 BaoH LiuZH XieHL lei shiLietal JAmSocNephrol 2008Oct 19 10 2001 10 研究结果 24小时蛋白尿的改变 与基线比较 p 0 05 药物剂量 BaoH LiuZH XieHL lei shiLietal JA
