抗凝-纤溶系统失调有关

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1、 弥散性血管内凝血 disseminatedintravascularcoagulation DIC 血液科骨髓移植中心 传统定义 一般以MullerBerghdus在1995年论述为准 DIC为一种获得性综合征 其特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成 在此过程中可伴有继发性纤溶活化或伴有纤溶受抑制 2001年ISTH SSCDIC专业委员会提出 DIC是指不同原因所致丧失局限性的血管内凝血激活为特征的获得性综合征 其可以来自或引起微血管体系损伤 如果这种损伤严重 则可导致多器官功能障碍综合征 本质 是一种系统和微血管栓塞症 一种血栓 出血性综合征 其发生与凝血因子和血小板的激活以及凝血 抗

2、凝 纤溶系统失调有关 概念 病因 凝血因子和血小板激活 促凝物质入血 凝血酶 微循环内广泛微血栓形成 凝血因子 血小板消耗 继发纤溶功能亢进 出血休克器官功能障碍溶血性贫血 凝血功能失常 感染占30 40 细菌 病毒 真菌 原虫 立克次体等 恶性肿瘤占20 30 急性白血病 淋巴瘤 各种实体瘤 如前列腺 胰腺 肝 肺 肾肿瘤等 产科意外占4 12 羊水栓塞 前置胎盘 胎盘早剥 死胎潴留 重度妊高征 感染性流产等 病因 手术及创伤占1 5 大面积烧伤 严重挤压伤 骨折及蛇咬伤等 医源性疾病占4 8 药物 手术及医疗操作 肿瘤治疗 不正常的医疗过程 如溶血性输血反应 全身各系统疾病如 恶性高血压

3、肺心病 ARDS 急性胰腺炎 急进性肾炎 重症肝炎 糖尿病酮症酸中毒 SLE 中暑 GVHD 严重输液反应等 病因 1 外源性凝血系统激活2 内源性凝血系统激活3 血细胞大量破坏 血小板激活4 促凝物质入血 发病机制 外源性凝血系统激活 严重组织损伤 外科大手术严重创伤产科意外恶性肿瘤实质脏器坏死 组织因子释放入血 TF Ca2 VII 凝血酶 发病机制 内源性凝血系统激活 细菌病毒螺旋体持续的缺血缺氧酸中毒抗原 抗体复合物内毒素 血管内皮细胞损伤 胶原暴露 TF释放 外 激肽释放酶 内 发病机制 血细胞破坏 单核中性粒细胞 内毒素 IL 1 TNF TF 发病机制 促凝物质入血 胰蛋白酶 凝

4、血酶 蛇毒 斑蝰蛇毒 V因子 锯磷蝰蛇毒 凝血酶 发病机制 一 单核吞噬细胞系统功能受损二 肝功能严重障碍三 血液高凝状态四 微循环障碍 影响DIC发生发展的因素 临床表现 因原发病 DIC类型 分期的不同而有较大差异 最常见表现有出血倾向 休克或微循环衰竭 微血管栓塞 微血管病性溶血以及原发病的临床表现 如感染 肿瘤 病理产科 创伤等 出血发生率85 95 特点 出血突然发生 不易用原发病解释 自发性 多发性出血 部位可遍及全身 常见出血部位依次是 皮肤 消化道 阴道 口 鼻及泌尿道 除出血外 常伴有DIC其它临床表现 如 休克 栓塞 脏器功能不全 抗DIC治疗有效 临床表现 休克和微循环衰

5、竭发生率30 80 特点 突然发生 不易用原发病解释 常伴DIC其它症状 休克在DIC早期即出现 可伴各脏器功能不全 临床表现 微血管检塞发生率40 70 特点 分布广泛 甚少出现血栓形成或栓塞的局部定位症状及体征很难找到影像学证据常为体表浅层栓塞 如皮肤 粘膜发绀 进一步可发展为血栓栓塞性坏死 体腔深部脏器检查表现为有关脏器功能衰竭 多发生于肾 肺 大脑等 临床表现 DIC时各组织器官栓塞发生率 微血管病性溶血发生率25 特点 多数缺乏血管内溶血症状及体征 血色素进行性下降 血片可见较多量红细胞碎片 三角形 盔形红细胞 临床表现 微血管病性溶血 微血管壁 纤维蛋白网 血小板血栓 反映消耗性凝

6、血障碍的检查反映纤溶亢进的检查反映微血管病性溶血的检查 DIC实验室检查 血小板量和质的改变血浆纤维蛋白原定量凝血时间凝血酶原时间 PT 活化的部分凝血活酶时间 APTT C及 R Ag测定 反映消耗性凝血障碍的检查 DIC实验室检查 纤维蛋白 原 降解产物 FDP D 二聚体 D dimer 血浆鱼精蛋白副凝试验 3P 组织型纤溶酶原激活剂 t PA 测定抗凝血酶 AT 活性测定 反映纤溶亢进的检查 DIC实验室检查 异型或破碎红细胞增多 正常2 反映微血管病性溶血的检查 DIC实验室检查 DIC诊断常用分子标志 凝血酶调节蛋白 TM PreDIC时 TM明显升高 与正常对照及仅有DIC基础

7、疾病而无DIC发生倾向者比较有显著性差异 组织型纤溶酶原激活剂 t PA 及纤溶酶原活化剂抑制物 1 PAI 1 均产生于内皮细胞 是诊断PreDIC敏感指标之一 凝血酶片段1 2 F1 2 是凝血酶原在凝血活酶的作用下 最早释放的片段它的存在标志凝血活酶已经形成 凝血酶原的激活已经启动 约97 PreDIC患者血F1 2升高 纤维蛋白肽A FPA 是纤维蛋白原在凝血酶的降解作用下 释放的第一个肽片段 PreDIC患者FPA显著升高 DIC诊断常用分子标志 DIC诊断常用分子标志 可溶性纤维蛋白单体复合物 SFMC 纤维蛋白单体与FDP结合形成SFMC SFMC是凝血及纤溶激活的重要标志物 组

8、织因子 TF 及组织因子途径抑制物 TFPI PreDIC时TF显著升高 但TFPI水平变化不大 故TF TFPI值增大 DIC诊断常用分子标志 凝血酶抗凝血复合物 TAT 是凝血酶按1 1比例与抗凝血酶结合形成的复合物 是凝血酶生成的早期分子标志 D 二聚体 为交联纤维蛋白的特异性降解产物 纤溶酶 纤溶酶抑制物 PIC DIC诊断标准 1999年全国第六届血栓与止血会议标准一般诊断标准1 存在易于引起DIC基础疾病 如感染 恶性肿瘤 病理产科 大型手术及创伤等2 有下列2项以上临床表现 1 多发性出血倾向 2 不易以原发病解释的微循环衰竭或休克 3 多发性微血管栓塞症状 体征 4 抗凝治疗有

9、效 DIC诊断标准 3 实验室检查 同时有三项以上异常 1 PLT 100 10E9 L或进行性下降 2 纤维蛋白原 1 5g L或进行性下降 或 4 0g L 3 3P试验阳性或FDP 20mg L或D 二聚体水平升高或阳性 4 PT缩短或延长3秒以上或呈动态变化或APTT延长10秒以上 1 纤溶酶原含量及活性降低 2 AT含量 活性及vWF水平降低 3 血浆因子VIII C活性 50 4 凝血酶 抗凝血酶复合物 TAT 或凝血酶原片段1 2 F1 2 水平升高 5 血浆纤溶酶 纤溶酶抑制复合物 PIC 浓度升高 6 血 尿 纤维蛋白肽A FPA 水平增高 疑难或特殊病例有下列1项以上异常

10、DIC诊断标准 DIC诊断标准 基层医院DIC实验室诊断参考标准同时有下列3项以上异常 1 PLT 100 10E9 L或进行性下降 2 纤维蛋白原 1 5g L或进行性下降 3 3P试验阳性或FDP 20mg L 4 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化 5 外周血破碎红细胞比例 10 6 红细胞沉降率 10mm h 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶亢进期 DIC的临床分期 DIC分型 病理过程分型 血栓形成为主型 纤溶过程为主型 DIC分型 临床经过分型 急性型 慢性型 DIC分型 根据DIC发生原因可分为 1 产科型DIC 病理以微血栓形成为中心 治疗以抗凝和补充疗法为主 2 败血

11、症型DIC 除抗凝疗法外 由于导致凝固异常的主要原因是细胞因子和来自白细胞的炎症介质 所以用大量AT 应单独使用 加贝脂 FOY 等用来治疗血管内皮细胞损伤 3 急性白血病型DIC 抗凝和补充疗法 在必要期间抗纤溶疗法 鉴别诊断 1 DIC与重症肝炎 鉴别诊断 2 DIC与血栓性血小板减少性紫 Thromboticthrombocytopenicpurpura TTP 鉴别诊断 3 DIC与原发性纤溶症 primaryfibrinolysis DIC治疗 DIC治疗原则 序贯性 及时性 个体性及动态性主要治疗包括 1 去除产生DIC的基础疾病及诱因 2 阻断血管内凝血过程 3 恢复正常血小板与

12、血浆凝血因子水平 4 抗纤溶治疗 5 溶栓治疗 6 对症及支持治疗 近年来倾向序贯方式治疗 在前一项治疗未获满意疗效时进行下一项治疗 DIC治疗方案 一 治疗原发病及消除诱因原发病的治疗是终止DIC病理过程的最关键措施 某些诱因存在是促发DIC重要因素 如防治休克 纠正酸中毒 改善缺氧 保护和恢复单核 巨嗜细胞功能可预防DIC发生 发展 DIC治疗方案 二 抗凝治疗是阻断DIC病理过程最重要的措施之一 其目的在于抑制广泛性毛细血管内微血栓形成的病理过程 防止血小板和各种凝血因子进一步消耗 为恢复其正常血浆水平 重建正常凝血与抗凝平衡创造条件 抗凝治疗 一 肝素 最主要的抗凝治疗药物适应症 1

13、DIC早期 2 血小板及血浆凝血因子急剧或进行性下降 迅速出现紫癜 瘀斑及其他部位的出血倾向 3 明显多发性栓塞现象 4 顽固性休克伴有其他循环衰竭症状和体征 常规抗休克治疗效果不佳 对于感染性DIC 重症肝病所致的DIC及新生儿DIC时肝素使用目前仍存在争议 但感染性DIC在足量使用抗生素条件下 肝素有一定疗效 抗凝治疗 低分子肝素用法预防 每日50 100IU kg 一次或分二次皮下注射 疗程5 10天或更长 治疗 每日200IU kg 分二次皮下注射 用药间隔时间8 12小时 疗程5 8天 抗凝治疗 肝素有效指征 1 出血停止或逐步减轻 2 休克改善或纠正 3 尿量明显增加 4 血小板

14、凝血因子恢复较慢 且受相关因子补充治疗影响 难以作为疗效检测指标评价 肝素过量处理主要是静脉注射或滴注鱼精蛋白 1mg鱼精蛋白可中和100U 1mg 标准肝素 抗凝治疗 二 抗凝血酶 AT 用法 首剂40 80 kg d 静脉注射 以后逐日递减 疗程5 7天 但国外三期临床试验证实本品对DIC治疗无效 抗凝治疗 三 活化蛋白C APC 机制 1 抗凝作用 抑制病理凝血反应 防止血栓形成 2 抗炎作用 抑制单核细胞分泌TNF IL 6 下调TF的生成及释放 3 增强纤溶活性 4 其他 粒细胞与内皮黏附抑制 信号转导及基因转录 使用方法 12 18ug kg h或24 30ug kg h持续静滴4

15、天 适应症 1 DIC早 中期 2 严重脓毒血症 有休克 二个脏器以上功能障碍及出 凝血异常 脑膜炎球菌脑膜炎可常规使用 禁忌症 活动性脏器出血 血小板 30 10E9 L 抗凝治疗 四 水蛭素为强力凝血酶抑制剂 主要用于急性DIC 特别是其早期 或血栓形成为主型DIC患者 用法 5ug kg h 持续静滴 疗程4 8日 抗凝治疗 五 其他抗凝新药1 DX90650 为特异性因子Xa抑制物 参考剂量 10 100ug kg 口服 每日2 3次 2 单磷酸磷脂A 可显著降低内毒素诱发DIC的发生率及严重程度 参考剂量5mg kg 静脉滴注 1 2次 天 3 NafmestatMesilate N

16、M 为人工合成的蛋白酶抑制剂 主要作用于外凝系统 降低 a活性介导因子 a活化 抗凝治疗 六 抗血小板药物血小板聚集及伴随的释放反应在血栓形成中具有重要作用 在DIC治疗中 抑制血小板聚集 活化及血小板促凝因子的释放具有重要意义 主要制剂 低分子右旋糖酐 双嘧达莫 阿司匹林 苯磺唑酮 噻氯匹定 前列腺素I2等 DIC治疗方案 二 补充血小板及凝血因子DIC患者血小板和凝血因子的补充应在充分抗凝治疗基础上进行 主要制剂1 新鲜全血 可提供血小板和去除组织因子 钙离子以外的全部凝血因子 在心功能允许条件下一次输血800 1500ml 为避免因输血小板和凝血因子再次诱发或加重DIC 可在输血同时每毫升血 其他血制品一样 加入5 10U标准肝素 并计入全天肝素治疗总量 称 肝素化血液制品输住 补充血小板及凝血因子 2 新鲜血浆 研究发现45分钟内输入1000ml可使血小板生至约50 10E9 L 因子 浓度由20 提高至100 纤维蛋白原提高至1 0g L以上 3 纤维蛋白原 适用于急性DIC有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者 首剂2 4g 使血浆纤维蛋白原含量达到1 0g L以上为度 补