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1、他汀 抗动脉粥样硬化治疗的基石 PepineCJ AmJCardiol 1998 82 suppl10A 23S 27S 动脉粥样硬化 伴随一生的风险 10岁开始 30岁开始 40岁开始 脂质沉积为主 平滑肌细胞和胶原 血栓出血 50岁开始 Nissenetal Circulation2001 103 604 小脂质核心 厚纤维帽 薄纤维帽 大脂质核心 AS分为稳定斑块和不稳定斑块 不稳定斑块破裂 急性心脏事件 不稳定斑块破裂 CHD患者发生心血管事件的核心机制 大量证据显示 他汀具有显著的心血管获益 立普妥80mgVs辛伐20 40mg ScandinavianSimvastatinSurv
2、ivalStudyGroup Lancet 1994 344 1383 1389 LewisSJetal AnnInternMed 1998 129 681 689 LIPIDStudyGroup NEnglJMed 1998 339 1349 1357 HPSCollaborativeGroup Lancet 2002 360 7 22 AthyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 KorenMJetal JAmCollCardiol 2004 44 1772 1779 Primaryendpoints 4S totalmortality CARE
3、 5 yeareventratesofmajorcoronaryevents coronarydeath nonfatalMI angioplasty orbypasssurgery andstroke LIPID CHDmortality HPS mortalityandfatalandnonfatalvascularevents GREACE death nonfatalMI unstableangina congestiveheartfailure revascularization andstroke ALLIANCE timetofirstcardiacevent 辛伐20 40mg
4、 普伐40mg 普伐40mg 辛伐40mg 立普妥10 80mgvs常规治疗 立普妥10 80mgvs常规治疗 4S CARE LIPID HPS GREACE ALLIANCE 未特别说明 对照组均为安慰剂 立普妥80mgvs10mg TNT IDEAL 他汀显著降低稳定性冠心病患者的CV风险 50 45 30 35 55 0 5 25 20 15 10 40 30 32 24 24 11 17 51 22 20 15 10 SchwartzGGetal JAMA 2001 285 1711 1718 CannonCPetal NEnglJMed 2004 350 1495 1504 deL
5、emosJAetal JAMA 2004 292 1307 1316 16 Primaryendpoints MIRACL death nonfatalacuteMI cardiacarrestwithresuscitation orrecurrentsymptomaticmyocardialischemiawithobjectiveevidenceandrequiringemergencyrehospitalization PROVEIT timefromrandomizationtofirstoccurrenceof deathfromanycause MI documentedunsta
6、bleanginarequiringrehospitalization revascularizationwitheitherpercutaneouscoronaryinterventionorcoronary arterybypassgrafting andstroke AtoZ compositeofCVdeath nonfatalMI readmissionforACS andstroke 5 立普妥80mgvs安慰剂 立普妥80mgvs普伐他汀40mg 安慰剂 辛伐他汀20mgvs辛伐他汀40mgand80mg 11 MIRACL PROVEIT AtoZ 他汀显著降低ACS患者的CV
7、风险 16 16 Lancet2010 376 9753 1670 1681 5项强化vs 常规他汀随机试验 PROVEIT A to Z TNT IDEAL SEARCH 强化vs 常规他汀治疗 1年时LDL C差值0 51mmol L 冠脉死亡和非致死性心梗 13 P 0 0001 冠脉血运重建 19 P 0 0001 缺血性卒中 16 P 0 005 CTT2010荟萃分析 强化降LDL C 心脑同时获益更多 TopolEJ NEnglJMed 2004 350 1562 1564 在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面 他汀类药减少主要血管事件 如死亡 心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的
8、药物 EricJ Topol 各种他汀的心血管获益相同吗 他汀类药物获益时间正在受到关注 何谓药物获益时间 从服药到出现临床获益所需要的时间 美国心脏杂志 曾就他汀获益时间 在Braunwald博士参与主持下 专门召开圆桌会议 并为此发表专刊 BraunwaldE MD BraunwaldE etal AJC 2005 96 suppl 1F 2F RayKK CannonCP CritPathwaysinCardiol 2005 4 43 45 Ray和Cannon教授曾联合撰文认为 获益时间正成为临床选用他汀的重要评估指标 与获益需时更短的药物相比 获益需时更长的药物 意味着患者处于高风险
9、状态的时日更多依据获益时间选择他汀的种类和剂量 与依据LDL C目标水平选择他汀一样重要 获益更早的药物 使患者更早脱离高风险状态 RayKK CannonCP CritPathwaysinCardiol 2005 4 43 45 高血压 1个月 ASCOT 糖尿病 4个月 CARDS 1个月 AVERT 稳定性冠心病 ACS 1个月以内 PROVEIT 月 研究显示 阿托伐他汀1 4个月即出现获益趋势 0 8 6 4 2 10 RayKK CannonCP CritPathwaysinCardiol 2005 4 43 45CannonCP etal NEnglJMed2004 350 1
10、7 开始出现获益趋势时间 月 1年后曲线分离 直到研究结束未显示显著差异 ALLHAT 普伐他汀 1个月 ASCOT 立普妥 4个月 CARDS 立普妥 1个月 AVERT 立普妥 6个月 HPS 辛伐他汀 1个月以内 PROVEIT 立普妥 4个月 AtoZ 辛伐他汀 高血压 糖尿病 冠心病 ACS 阿托伐他汀在多种人群均显示更早获益 15 18个月 HPS DM 辛伐他汀 1 RayKK CannonCP CritPathwaysinCardiol 2005 4 43 452 CannonCP etal NEnglJMed2004 350 1 73 ProbstfieldJL etal J
11、AMA 2002 288 2998 3007 开始出现获益趋势时间 月 阿托伐他汀心血管获益更早的机制何在 降低LDL C 他汀抗动脉粥样硬化的重要机制 阿托伐他汀10 80mg 瑞舒伐他汀5 20mg 辛伐他汀5 40mg 洛伐他汀10 80mg 33 普伐他汀10 40mg 氟伐他汀20 80mg 33 45 37 48 MRLaw BMJ 2003 326 1423可定中国产品说明书国家食品药品监督管理局药品不良反应信息通报 第34期 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg 日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到SFDA警
12、告 临床很少使用 55 JACC2003 42 680 686 阿托伐他汀组 n 15 对照组 n 16 冠心病患者 n 31 治疗时间为12个月 阿托伐他汀治疗减少冠脉斑块内的脂质负担 JohnJ P Kasteleinetal NEnglJMed2008 358 1431 43 0 80 0 75 0 70 0 65 0 60 0 00 0 6 12 18 24 月 颈动脉IMT平均改变 mm 辛伐他汀 依折麦布 辛伐他汀 杂合子家族性高胆固醇血症患者 n 720 随机接受辛伐他汀80mg 安慰剂vs 辛伐他汀80mg 依折麦布10mg主要终点 颈动脉内膜中膜厚度 CIMT 的变化 随访时
13、间2年 ENHANCE研究 辛伐他汀 依折麦布与辛伐他汀相比 尽管能显著降低LDL C 58 vs 41 P 0 01 但IMT并未显著改变 0 0111mmvs 0 0058mm P 0 29 但是 仅仅降低LDL C就能抗AS吗 杂合子家族性高胆固醇血症患者 n 325 随机接受阿托伐他汀80mg dvs 辛伐他汀40mg主要终点 颈动脉内膜中膜厚度 CIMT 的变化 随访时间2年 SmildeTJ etal Lancet 2001 357 577 581 研究结果的差异 与阿托伐他汀更强的降脂外作用有关 0 031 0 036 0 04 0 03 0 02 0 01 0 0 01 0 0
14、2 0 03 0 04 颈动脉内膜中层厚度的变化 mm 阿托伐他汀80mg 辛伐他汀40mg P 0 0001 与基线比显著逆转P 0 0017 与基线比显著进展P 0 0005 ASAP 研究设计同ENHANCE 但阿托伐他汀显著逆转斑块 看似同样降低LDL C 抗动脉粥样硬化作用不尽相同 从理论到实践 循证证据是 试金石 他汀抗动脉粥样硬化的其他机制 立普妥80mg d 任何LDL C降低幅度 立普妥组斑块的进展速度均低于普伐他汀组 NissenSEetal JAMA 2004 291 1071 1080 20 15 10 5 0 5 10 15 LDL C改变 斑块体积改变 mm3 80
15、 70 60 50 40 30 20 1001020 普伐他汀40mg d REVERSAL 降低相同LDL C 阿托伐他汀逆转斑块 普伐他汀斑块仍在进展 斑块容积变化 mm3 LDLCRP LDLCRP LDLCRP LDLCRP 进展 逆转 8mm3 2mm3 1mm3 2mm3 Nissen GanzNEJM2005 352 29 38 中位数LDL C降低37 1 LDL 94mg dl 中位数CRP降低21 4 CRP2 3mg L 4 2 0 2 4 6 8 10 REVERSAL 他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显 健康男性受试者 n 8 立普妥80mg 日 服用30天后中
16、断治疗 LAUFSUetal AmJCardiol2001 88 1306 p 0 05vs 第0天 停用立普妥的时间 天 前臂血流量 mL 100mL min hsCRP mg L hsCRP mg L 前臂血流量 mL 100mL min 01234 01234 使用立普妥的时间 天 20 24 28 32 0 3 0 4 0 5 0 55 22 24 26 28 30 0 3 0 5 0 7 0 9 阿托伐他汀强化治疗和撤除后即时改变内皮功能 LDL C降幅相同情况下 大剂量阿托伐他汀抗血小板作用更强 JAmCollCardiol2007 49 1035 421 阿托伐他汀40mg 阿托伐他汀10mg 依折麦布 阿托伐他汀40mg 阿托伐他汀10mg 依折麦布 P NS 0 0 5 1 0 1 5 2 0 LDL C自基线改变 mmol L 0 5 P 0 005 p selectin MFIinAU 5 10 术前短期应用的围术期获益同样证实了阿托伐他汀独特的降脂外作用 ARMYDA 1 ARMYDA ACS ARMYDA RECAPTURE NAPLESII 围术期心梗 74
