《临床药动学和TDM(临床)生物等效性》由会员分享，可在线阅读，更多相关《临床药动学和TDM(临床)生物等效性（87页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药动学和治疗药物监测 06 06 2020 药动学和TDM 2 课程内容 PartI药动学和生物利用度概念药动学临床药动学研究内容药动学参数生物利用度生物等效性生物等效性评价PartII治疗药物监测和给药方案的制定治疗药物监测 TDM 个体化给药方案拟定和调整 06 06 2020 药动学和TDM 3 PartI 药动学和生物利用度 06 06 2020 药动学和TDM 4 药理学 药理学研究药物与机体相互作用规律的一门科学 研究内容 药物效应动力学药物代谢动力学 06 06 2020 药动学和TDM 5 药物代谢动力学 pharmacokinetics 亦称药动学 是研究机体对药物的作用规律
2、的学科 系应用动力学 kinetics 原理与数学模式 定量地描述与概括药物通过各种途径 如静脉注射 滴注 口服给药等 进入体内的吸收 Absorption 分布 Distribution 代谢 Metabolism 和排泄 Elimination 即A 过程的 量时 变化或 血药浓度经时 变化的动态规律的一门科学 06 06 2020 药动学和TDM 6 药物动力学 多种名称药代动力学 药代学 药物代谢动力学 药物动力学 药动学 PK ADME吸收动力学代谢动力学消除动力学毒代动力学体内过程研究药物的吸收 A 分布 D 代谢 M 排泄 E 等体内过程的规律 ADME 药动学参数实际上只能分析
3、吸收 分布 消除 包括代谢和排泄 规律 06 06 2020 药动学和TDM 7 药动力学 药物在人体内吸收 分布 代谢 排泄 应用药代动力学的原理设计和完善给药方案 体内药物浓度随时间变化的规律 06 06 2020 药动学和TDM 8 临床药动学 临床药动学 研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科 临床药动学 应用血药浓度数据 药动学原则和药效学指标使临床药物治疗方案合理化 06 06 2020 药动学和TDM 9 临床药动学研究的基本内容 新药临床药动学研究 药物制剂生物等效性评价 药物浓度与药物效应关系研究 疾病对药动学过程的影响研究 合并用药对药
4、物体内过程的影响研究 给药途径对药物体内过程的影响研究 治疗药物监测 TDM 06 06 2020 药动学和TDM 10 血药浓度与药物效应 06 06 2020 药动学和TDM 11 血药浓度与药物效应 治疗浓度范围 Therapeuticrange 是指有利的临床反应概率相对的高 而不利的临床反应概率相对的低的血药浓度区间 有效血药浓度范围 最低有效浓度 Minimumeffectconcentration MEC 与最低毒性反应浓度 Minimumtoxicconcentration MTC 之间的血药浓度范围 06 06 2020 药动学和TDM 12 与血药浓度密切相关的药动学参数
5、吸收速度常数 Ka 吸收速度常数是单位时间被吸收进入体内药物量占给药部位剩留药量的分数 消除速度常数 K 消除速度常数是单位时间机体消除体内剩留药量的分数 生物利用度 F 生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度 06 06 2020 药动学和TDM 13 与血药浓度密切相关的药动学参数 表观分布容积 V 药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体内血药浓度溶解所需体液的理论体积 蛋白结合率 P 血液中药物 蛋白结合物占血液中药物总量的百分率 清除率 CL 单位时间机体清除含药血浆的体积 06 06 2020 药动学和TDM 14 药物体内动力学过程 一级动力学 恒比吸收 消除 dC
6、 dt kCk 消除速率常数零级动力学 恒量 速 吸收消除 dC dt k非线性动力学 米氏方程 dC dt Vm C Km C Vm 理论上的体内药物最大消除速度Km 米氏常数 消除速度为1 2Vm时的血药浓度 06 06 2020 药动学和TDM 15 速率过程特点 一级速率包括 一级吸收 一级消除特点 定比例吸收或消除零级速率包括 零级吸收 零级消除特点 定量吸收或消除米曼式 非线性 速率常先呈零级速率 后呈一级速率特点 常先定量吸收或消除 后定比例吸收或消除 一级速率 零级速率 非线性速率 06 06 2020 药动学和TDM 16 室模型及其选择 室模型 把药物体内分布与消除速率相似
7、的部分用室来表征 从而将复杂的机体模拟为室的组合 把药物体内过程描述为各室间药物量的变化过程 以处理药物动力学数据的方法 SinglecompartmentmodelTwocompartmentmodelMulticcompartmentmodel室模型的特点 相对性 客观性 抽象性 06 06 2020 药动学和TDM 17 房室模型 一室模型Ka吸收速率Ke消除速率Vd表观分布容积二室模型K12 1室到2室的速率K21 2室到1室的速率K10 消除速率常数V1 1室表观分布容积三室模型K13 1室到2室的速率K31 1室到2室的速率其他符号意义同二室 06 06 2020 药动学和TDM
8、18 图例 一室 少见 二室 多数药物 三室 与内源物相近者 静注给药C T曲线 C T曲线 lnC T曲线 06 06 2020 药动学和TDM 19 一级参数与二级参数 一级参数药动学数学方程中变量前的系数例如 A B G 二级参数由一级参数变换 计算所得例如 t1 2 K10 Vd CL K12 K21通常药动学参数是指二级参数 06 06 2020 药动学和TDM 20 反映吸收的参数 AUC AUC c t曲线下面积 AUC0 指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药 时曲线下总面积 反映药物进入血循环的总量 既反映吸收 又反映体内药量和蓄积AUC 有四种实测AUC 0 t
9、 梯形计算值AUC 0 梯形计算值拟合AUC 0 t 积分拟合值AUC 0 积分拟合值 06 06 2020 药动学和TDM 21 四种AUC 06 06 2020 药动学和TDM 22 AUC计算方法 方法一 根据A B 各值计算方法二 梯形面积法 trapezoidalrule 06 06 2020 药动学和TDM 23 AUC计算方法 06 06 2020 药动学和TDM 24 AUC梯形面积法 总面积 各间隔时间内梯形面积和AUC0 n 1 2 C1 C2 t2 t1 1 2 C2 C3 t3 t2 1 2 Cn 1 Cn tn tn 1 AUC0 以最小二乘法先求 再按下式算出AUC
10、0 AUC0 n Cn 06 06 2020 药动学和TDM 25 反映吸收的浓度参数 平均稳态血浓Cav ss AUCss 等间隔 恒量多次用药5 7个t1 2到稳态 t1 2不蓄积 t1 2可蓄积 t1 2 1 4易蓄积静注给药的零时血浓 C0 06 06 2020 药动学和TDM 26 06 06 2020 药动学和TDM 27 反映吸收的峰值参数 为非静脉给药参数药浓峰值实测值 Cmax拟合值 Cp达峰时间实测值 Tmax拟合值 Tp 06 06 2020 药动学和TDM 28 反应吸收速率的常数 Ka 曲线拟合法有误差吸收百分数 时间图不管一级吸收或零级吸收Wagner Nelson
11、法 单室模型Loo Riegelman法 需静注 口服两类数据反卷积分法需静注 口服两类数据两类数据浓度的时间点相同 06 06 2020 药动学和TDM 29 C t Ae t Be t Ge t 06 06 2020 药动学和TDM 30 反映分布的参数 Vd 表观分布容积 概念 指静脉注射一定量药物待分布平衡后 按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积 Vd X mg C mg L CL Vd 意义 了解药物分布的广泛程度或与组织 如一定量的药物 Vd大时 血药浓度低 组织分布广 Vd小时 血药浓度高 组织中药物少 06 06 2020 药动学和TDM 31 表观分布容积 Vd 多种形式
12、 Vd Vc V1 V2两种表达剂量按个体用药 不管体重 Vd单位为L剂量按公斤体重给药 Vd单位为L kg人体试验 A B C三药均静注6mg 其血浓不同 A药0 6mg L Vd 10L药物近似全身分布 人 2 5 36L B药6mg L Vd 1L药物主要在血中 人 36L 实际上人体不可能有100L体液 故称 表观分布容积 06 06 2020 药动学和TDM 32 反映消除的参数 t1 2 半衰期 指血药浓度下降一半所需的时间 反映消除 t1 2 0 693 Ke多种t1 2一室 t1 2二室 t1 2 t1 2 三室 t1 2 t1 2 t1 2 现主张统一用t1 2z终末半衰期
13、06 06 2020 药动学和TDM 33 等量等间隔 t1 2 多次给药血中积累药物 t1 2数一次给药血中总药量剩余量150 A050 A0225 A075 A0312 5 A087 5 A046 25 A093 8 A053 13 A096 9 A061 56 A098 4 A070 78 A099 2 A0 06 06 2020 药动学和TDM 34 等量等间隔多次给药 等量等间隔多次给药 若每天给药总量不变 增加给药次数可使血药浓度峰值和谷值的波动减小 反之也然 等量等间隔多次给药后所达到的Css与给药剂量成正比 恒速静脉滴注给药 血药浓度不产生波动 按一个 1 2间隔给药 首剂加倍
14、可使血药浓度立刻达到Css 06 06 2020 药动学和TDM 35 反映消除的参数 CL 总清除率 单位时间内有多少毫升血中的药物被清除正确估算药物从体内消除速度的唯一参数CL Ke Vd 一室模型 ivCL D AUCivgttCL k0 Css k0为输注速度 nvF 100 时 类似ivgtt附 尿排率24h 48h 尿中原型药物排出累加曲线 尿排总量占给药总量的百分率 尿排率 尿排率过大者 肾功不佳时应注意减量或延时尿排率过小者 提示代谢为主 肝功不佳时慎用 06 06 2020 药动学和TDM 36 CL 总清除率 的应用 CL 清除率是设计合理的长期给药方案时的最重要药代动力学
15、参数 临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围 药物的清除和给药速度相等时 稳态浓度就可达到 假设生物利用度完全 K0 给药速度 CL Css 06 06 2020 药动学和TDM 37 统计矩参数 特点 与房室模型无关 需符合线性动力学MRT为体内平均驻留时间 类似于t1 2 为给药剂量消除63 2 的时间VRT为MRT的方差零阶矩 AUC cdt 积分t均为0 一阶矩 MRT tcdt cdt AUMC AUC二阶矩 VRT t2cdt cdtivt1 2 0 693MRTivnvMAT MRTim MRTivKa 1 MATt1 2 0 693MAT 06 06 2020 药
16、动学和TDM 38 药动学参数的单位 06 06 2020 药动学和TDM 39 药动学研究主要结果与报告 C t曲线与lnc t曲线房室数 线性与非线性血样主要参数及其不同剂量参数间比较静注 C0 t1 2 Vd CL AUC静滴 t1 2 CL Cav AUCss DF非静注 t1 2 Cmax Cp Tmax Tp Ka Vd CL统计矩参数 AUC MRT VRT非线性动力学 Vm Km尿样排出累加曲线尿排总量 尿排率个体差异AUC Vd及t1 2的变异系数大于50 者 临床用药时应注意剂量调控 06 06 2020 药动学和TDM 40 生物利用度和生物等效性评价 06 06 2020 药动学和TDM 41 生物利用度 F 指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度 用药剂量相同绝对F AUC口服 AUC静注 100 相对F AUC试 AUC标 100 用药剂量不同绝对F D静注 AUC口服 D口服 AUC静注 100 相对F D标 AUC试 D试 AUC标 100 06 06 2020 药动学和TDM 42 几个概念的区别 药剂等效性生物等效性生物利用度 06 06 2020
