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1、 中药新药临床前毒理学评价 专注于中药新药临床前研究 保健食品研究 项目注册 毒理学定义 毒理学 是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生 机制 结果以及危害因素的科学 主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估 早期毒理学 研究不同毒物的使用 着重毒物对机体的急性危害或致死作用现代毒理学 研究在特定情况下 生命有机体接触化学 生物或物理物质产生有害作用 毒性 的科学 药物毒理学 是研究药物对生命有机体有害作用的科学 用于新药临床前安全性评价 临床试验及临床合理用药 任务及目的 药物毒理学的任务 包括临床毒理学 新药临床试验 药物流行病学研究的任务 药物毒理学的基本目的 认识并掌握药物的毒性作
2、用 为临床安全用药提供科学依据 以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生 毒性作用类别 药物不良反应 adversereaction 凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应 包括 副反应 后遗效应 停药反应 毒性反应 变态反应 特异质反应 致癌性 致畸性 致突变性 毒性作用类别 毒性作用类别 1 毒性反应 toxicreaction 在治疗剂量下不出现 仅在剂量过大 用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应 2 变态反应 allergicreaction 机体对药物的不正常免疫反应 非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后 经过敏化过程而发生的反应 特点 因药因
3、人而异 与药物效应及剂量无关 用药理拮抗药解救无效 毒性作用类别 3 特异质反应 idiosyncrasy 用药者有先天性遗传异常 对某些药物反应特别敏感 出现的反应性质可能与常人不同 药理遗传异常所致 特点 与药物的固有药理作用基本一致 严重程度与剂量成比例 4 致癌性 carcinogenesis 属于长期用药产生的毒性 包括遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物 可以是迟发效应 毒性作用类别 5 生殖毒性和发育毒性 reproductiveanddevelopmentaltoxicity 生殖毒性 针对育龄人群 用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性 发育毒性 关注药物对胚胎
4、的影响 特别是药物的致畸毒性 多代生殖毒性评价 涉及药物对子代生殖系统的影响 毒性作用类别 6 致突变与遗传毒性 mutagenesisandgenetictoxicity 药物损伤遗传物质而发生突变作用 产生对人类本身 致癌毒性 及后代的影响 致畸毒性 相关测定数据 量效关系 药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例 称为量效关系 量反应 毒性效应的强弱呈连续增减的量变 称为量反应 例 心率快慢等 质反应 毒性效应以全或无 阴性或阳性等表示 称为质反应 例 死亡与生存 惊厥与不惊厥 相关测定数据 最大无毒性反应剂量 noobservedadverseeffectlevel NOAEL 指受试物
5、在一定时间内 按一定方式与机体接触 用灵敏的现代检测方法和观察指标未发现损害作用的最高剂量最小毒性反应剂量 出现毒性反应的最小剂量最大耐受量 maximaltolerancedose MTD 不引起受试动物死亡的最高剂量 相关测定数据 最小致死剂量 minimallethaldose MLD 引起个别受试动物出现死亡的剂量半数有效量 medianeffectivedose ED50 能引起50 的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量 半数致死量 medianlethaldose LD50 能引起50 的动物死亡的浓度或剂量 相关测定数据 治疗指数 TI LD50 ED50药物实验动物的LD50和
6、ED50的比值称为治疗指数 therapeuticindex TI 用以表示药物的安全性 安全范围 marginofsafety ED99 LD1 或ED95 LD5 之间的距离 值越大越安全 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时 以TI评价药物的安全性并不可靠 新药临床前毒理学 涉及全身毒性和局部毒性研究 是为新药临床用药的安全性提供试验依据 并为临床毒副反应监测提供重要信息 新药临床前毒理学 目的意义局限性申报资料评价程序 新药临床前毒理学研究目的 毒性剂量ToxicDose安全剂量范围Safetymargin毒性反应Toxicreaction 性质 程度 量毒关系 产生 达峰 持续时间及
7、反复产生毒性反应时间 迟发性 蓄积性 耐受性寻找毒性反应靶器官TargetOrgan毒性反应是否可逆Reversibility解毒或解救措施Antidote确保临床用药安全 重点监测指标 新药临床前毒理学研究意义 1 通过动物实验以确立 出现毒性反应的症状 程度 剂量 时间 靶器官以及损伤的可逆性 安全剂量及安全范围 2 通过上述资料的获得 达到预测人类临床用药的可能毒性 并制定防治措施 同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的 新药临床前评价局限性 1 种属差异 假阳性或假阴性2 实验动物数量有限3 健康状态不同4 研究方法的局限 药理毒理研究申报资料 药理毒理研究资料综述 主要药效学
8、试验 一般药理试验 急性毒性试验 长期毒性试验 过敏性 溶血性 刺激性等特殊安全性研究 复方制剂中多成分的相互影响试验 致突变试验 生殖毒性试验 致癌试验 依赖性试验 动物药代动力学试验 药物毒性临床前评价程序 1 急性毒性试验 acute 2 长期毒性试验 chronic 3 特殊毒性试验 遗传 生殖 致癌 4 其它毒性试验 过敏 刺激etc 急性毒性试验 1 阐明药物毒性作用及强度 计算相对毒性参数相对毒性参数 治疗指数TI LD50 ED50越小越有效安全系数SF LD5 ED95可靠或确实安全系数CSF LD1 ED99安全范围SM LD1 ED99 1 X100 越大越安全LD5基本
9、无害量ED95基本有效量LD1肯定无害量ED99肯定有效量 急性毒性试验 2 了解毒性靶器官3 为长毒 特殊毒性试验剂量设计 很多实验参考LD50 主要药效学剂量限度 一般药理学和药动学剂量设计也要参考急性毒性的LD50 短期致癌试验高剂量 MTD4 为 期临床试验起始剂量选择 细胞毒类抗癌药 I期临床起始剂量 1 10LD505 为临床毒副反应监护提供参考 中毒症状 起始 持续 恢复时间 中毒靶器官 对抗试验为临床急救提供依据 急性毒性试验 基本原则 执行GLP具体问题具体分析随机 对照 重复动物 获得尽量多信息前提下 使用尽量少动物啮齿类 小鼠或大鼠非啮齿类 犬或猴二种动物 啮齿类及非啮齿
10、类 小鼠18 22g 大鼠120 150g 犬用成年犬初始体重不应超过或低于平均体重的20 各半 急性毒性试验 受试物 工艺稳定 符合临床用质量标准标明名称 来源 批号 含量 或规格 保存条件及配制方法等 附质检报告辅料 溶剂 试剂等应标明批号 规格和生产厂家 符合试验要求例如 原料药临床拟用剂型复方制剂 复方 拆方 增毒 新毒 易降解 含降解产物量最高的受试物进行急毒试验 并与临床样品的急毒试验结果比较 急性毒性试验 给药途径 临床拟用途径 原型药物较完全进入循环途径 如静脉注射 啮齿类ig给药前应禁食12h 不禁水剂量和分组给药剂量 未见毒性量 严重毒性量设空白和 或溶媒 辅料 对照小动物
11、4 6个剂量组 组距0 65 0 85 求LD50大动物可用50 等量递升法 近似致死剂量法 求出ALD和MTD 不必达到致死量 急性毒性试验 给药容积 不等浓度等容量给药 静脉注射 iv 腹腔注射 ip 口服 po 皮下注射 sc 灌胃 ig 急性毒性试验 观察指标及时间药后4h内详观 后每天上下午各一 观察 14d记录毒性反应 死亡情况 中毒症状 发生时间 持续时间 严重程度 恢复期及动物最短 最长死亡时间其它指标 一般指标 体重变化等 急性毒性试验 急性毒性研究的一般观察和指征 急性毒性试验 结果处理 实验资料用Bliss法计算LD50 必要时求不同性别LD50剂量 反应 时间 反应关系
12、反应可能涉及组织 器官或系统肉眼病变和组织病检 初步判断毒性靶器官病检报告应附 病检者签名 单位盖章 病理照片确定NOAEL MTD ALDetc 初步判断受试物的安全范围 急性毒性试验 综合评价判断反应与药物作用相关性 时间 发生率 剂量 反应关系动物种属及背景数据病理学检查结果同类药物特点安全范围 毒性严重程度及可恢复性毒性作用靶器官毒性可能涉及部位大体解剖和组织病理学检查结果 长期毒性试验 第一阶段 1 两种品系 35天染毒 毒性量效曲线 推荐临床使用途径 2 器官毒性试验 死亡情况 体重变化 血液学 临床生化学 组织学检查 3 致突变活性第二阶段筛选 4 生殖毒性试验 5 受试动物的药
13、代动力学研究 6 行为试验 7 协同 增效 拮抗作用 长期毒性试验 第二阶段 1 动物长期毒性试验 半年以上 2 哺乳类动物致突变试验 3 啮齿类动物2年至癌试验 4 人类药代动力学试验 5 人类临床试验 6 短期和长期用药的流行病学资料 长期毒性试验 基本原则执行GLP整体性研究结果与其它药理毒理试验互为印证 说明和补充具体问题具体分析随机 对照 重复 长期毒性试验 动物invitro体系筛选实验动物种属或品系理想动物对受试物生物转化与人体相近对受试物敏感已有大量历史对照数据二种动物 啮齿类首选大鼠 非啮齿类用Beagle犬 必要时用猴 猪等符合等级要求来源 品系 遗传背景清楚 有动物质量合
14、格证大鼠6 9w Beagle犬6 12m 体重CV 20 各半必要时 可用疾病模型动物进行试验Duration 6m naturaldeath rat 1y 15 1 5y 50 2y 70 80 长期毒性试验 给药途径与临床用药途径一致临床iv 大鼠给药 1月 ip代替im或sc应变换注射部位必要时改变给药途径但应说明原因分组三个给药组 单位 mg ml IU kg或 m2不等浓度等容量给药低剂量组 高于有效剂量 不出现毒性中剂量组 轻微或中等度毒性高剂量组 明显 严重毒性 或个别动物死亡空白对照 溶媒或赋形剂溶媒或赋形剂有毒性时则增加正常对照组阳性对照 长期毒性试验 测试次数能反映动态变
15、化一般行为 食量每天观察记录大鼠体重每周一次大动物生理指标每半月一次大动物ECG 导联 给药前 给药期间 停药及恢复期均要检测发现有阳性指标应加大观察密度综合评价长毒结果结合药学 药理学 PK TK和其它毒理学研究 临床研究 综合评价找到 不良反应 T D R 毒性靶器官 O 安全范围 S 临床需重点检测指标 及临床监护或解救措施 A 特殊毒性试验 研究是否会引起畸胎 肿瘤 对遗传物质是否有损伤等 特殊毒性试验存在着种属差异性致突变试验 遗传毒性试验 生殖毒性试验致癌试验 特殊毒性试验 致突变试验微生物回复试验 Ames试验 哺乳动物培养细胞基因突变试验果蝇伴性隐性致死试验染色体畸变试验啮齿动
16、物显性致死试验精原细胞染色体畸变试验动物微核试验程序外DNA合成 UDS 试验SOS显色试验 特殊毒性试验 生殖毒性试验一般生殖毒性试验致畸敏感期毒性试验围产期毒性试验致癌试验短期致癌试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验小鼠肺肿瘤诱发短期试验长期致癌试验 特殊毒性试验 其他试验皮肤给药毒性试验皮肤给药的急性毒性试验皮肤给药的长期毒性试验皮肤刺激试验皮肤过敏试验皮肤光敏性试验 特殊毒性试验 腔道用药毒性试验眼刺激试验滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验滴鼻剂和吸入剂刺激试验直肠 阴道用药急性毒性试验直肠 阴道用药刺激试验药物依赖性试验身体依赖性试验自然戒断试验替代试验催促试验诱导试验精神依赖性试验 特殊毒性试验 过敏性试验皮肤过敏试验豚鼠 GPMT GuineaPigMaximizationTest 用佐剂 BT BuehlerTest 小鼠 MEST Mouseearswellingtest LLNA Locallymphnodeassay 注射给药过敏试验全身主动过敏试验 activesystemicanaphylaxisASA 豚鼠 被动皮肤过敏试验 passivecutaneousanaphy
