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1、狼疮性肾炎 肾脏损伤是系统性红斑狼疮最常见及最严重的临床表现之一 狼疮性肾炎在狼疮中的发病率为29 65 年龄 性别 种族 病程 临床狼疮性肾炎的发生率与病程长短有关 确诊SLE时 临床LN为24 24 半年后为42 42 一年为61 29 二年时为72 4 四年时高达92 31 可见SLE患者若不在早期死於肾外疾患 绝大多数病例最终都会发生狼疮性肾炎 狼疮性肾炎诊断标准A 具备下述三项指标之一肾活检证实系膜增殖IIB 局灶增殖 弥漫增殖 膜性肾小球肾炎在1年的病程中Ccr下降大于30 24小时尿蛋白排泄量大于1克 狼疮性肾炎诊断标准B 具备下述标准四项中的三项Alb小于3g dl持续性2 4
2、 的蛋白尿尿中可见颗粒 透明 蜡样或Rbc管型尿中持续性5 HPFRbc 一狼疮性肾炎的病因 病因不明 环境因素 药物 毒物 饮食 感染等 遗传背景 组织相容抗原 细胞因子 细胞受体 细胞因子受体等表达的不同 性激素 雌激素 其他 二狼疮性肾炎的发病机理 免疫反应的调节异常 T辅助细胞功能增强 T抑制细胞功能受抑 导致产生抗核蛋白抗体 通过抗原抗体免疫符合物引起组织的病理性炎症损伤 抗磷脂抗体 并发血管内血栓形成 LN与HLA HLA 7 HLA DRW2与LN易感性有关HLA DRW2 HLA DQ1W与年轻患者发病及高反应性有关HLA DQW2与大龄发病及Ro Lo抗体相关 LN发病的其他
3、因素 雌激素的刺激病毒感染的影响 LN是免疫符合物肾炎 LN与实验性慢性免疫复合物肾炎类似LN的高发生率与肾脏学流丰富 肾组织特殊结构易于使抗原抗体及其复合物沉积有关引起肾炎的主要是DNA 抗DNA的免疫复合物 免疫复合物在肾内沉积的机制 免疫复合物的沉积形式 原位性 免疫复合物的形成 原位性免疫复合物形成与抗原本身的性质 抗体的数量及亲合力有关 DNA抗原与GBM上之糖蛋白及阴电荷有较强的亲合体 使 自由 抗原有机会在循环内以自由形式存在 并与GBM结合 在狼疮性膜性肾病中已观察到抗核抗体 抗DNA抗体滴度较低 狼疮性膜性肾病的抗体水平显著低於增殖性狼疮性肾炎的抗体水平 有时甚至不可测得 通
4、过旁路及传统途径激活补体 狼疮性肾炎者常於循环中检测到C3 旁路途径激活 及C4 传统途径激活 肾炎因子以补体 白细胞 多个核及单个核 依赖性及膜攻击性补体 MAC 直接攻击两种途径引起肾组织破坏 三 狼疮性肾炎的病理表现 狼疮性肾炎的病理特点狼疮性肾炎的病理学分型狼疮性肾炎病理的特异性表现活动性病理损害与慢性病理损害 狼疮性肾炎的病理特点 多样性 不同病人病理表现不同同一病人小球与小球之间病变不同同一小球不同节段病理改变不同 多变性 肾脏病理在不同时期表现不同受治疗与否以及治疗强度影响而发生转型 狼疮性肾炎的病理学分型 1982年WHO肾脏病理学分类标准 型正常肾组织 型系膜增殖性狼疮性肾炎
5、 型局灶增殖性狼疮性肾炎 型弥漫增殖性狼疮性肾炎 型膜性狼疮性肾炎 型硬化性狼疮性肾炎 光镜 肾脏组织结构正常免疫荧光 无免疫球蛋白及补体沉积电镜 无肾组织结构异常 无电子致密物 此型少见 正常肾组织 型 系膜增殖性狼疮性肾炎 型 光镜 A 光镜正常 IF或EM可见系膜区沉积物 B 系膜区可见系膜细胞增殖及单核细胞浸润损害只限於肾小球系膜区 系膜增殖性狼疮性肾炎 型 免疫荧光 可见肾小球系膜区有颗粒性免疫球蛋白IgG IgM IgA及补体C3 C4 C1q沉积电镜 可见较小的电子密集物沉积於系膜区及系膜旁区 GBM及其他部位无明显损害可见足突触融合 局灶增殖性狼疮性肾炎 型 此型肾小球损害已较
6、显著 除系膜区外 已出 内皮细胞及上皮细胞增殖及节段性坏死 光镜 出现局灶节段性GBM损害50 以下的肾小球呈现节段性显著系膜细胞增殖 中等程度的内皮细胞增殖可见节段性上皮新月体形成毛细血管腔内可见中性多形核白细胞 单核细胞储积此型可见到核碎裂 细胞死亡及组织坏死 局灶增殖性狼疮性肾炎 型 局灶增殖性狼疮性肾炎 型 免疫荧光 弥漫性系膜区及沿毛细血管袢壁的颗粒样IgG IgM IgA C1q C3 C4沉积 节段性损伤部位可见到粗颗粒样IgG IgM免疫荧光电子显微镜 电子致密物沉积於系膜区以及内皮下部位 内皮下电子密集物常为小到中等大小 足突广泛融合 内皮 系膜 上皮及炎症细胞增殖 浸润 弥
7、漫增殖性狼疮性肾炎 型 光镜 累及50 以上几乎全部肾小球 损伤程度也更为严重肾小球呈显著的细胞增殖 以系膜细胞增殖最突出 内皮细胞增殖及毛细血管袢内各类型白细胞浸润部分或全部肾小球可伴有新月体或环形体形成可发生新月体性狼疮性肾炎 弥漫增殖性狼疮性肾炎 型 光镜各类细胞有不同程度的蜕化核碎裂 坏死灶 苏木素小体银耳环 GBM呈现不规则双轨征 弥漫增殖性狼疮性肾炎 型 免疫荧光 IgG IgM IgA C1q C3 C4及C5b 9呈弥漫性沿GBM及系膜区沉积 毛细血管袢壁内皮下更为显著纤维蛋白原沉积常见 鲍曼氏囊壁更为显著 弥漫增殖性狼疮性肾炎 型 电镜 广泛的 大的电子密集物沉积於全部肾小球
8、的任何部位 内皮下部位更为显著上皮下及GBM内沉积也较常见系膜细胞及基质插入并形成双轨征 膜性狼疮性肾炎 型 光镜 a 与原发性膜性肾病极为类似 b 弥漫性系膜改变 c 存在节段性细胞增殖或节段性硬化 d 同时存在着弥漫性增殖性肾炎 临床及组织学表现与 狼疮性肾炎类似 膜性狼疮性肾炎 型 免疫荧光 上皮下小的IgG IgM IgA C1q C3及C4沉积以IgG及C1q发生率最高电镜 上皮下部位小的均匀的电子密字物沉积偶可见到系膜区电子密集物沉积 硬化性狼疮性肾炎 型 以肾小球球性或节段性硬化为主要病理学表现者称为硬化性狼疮性肾炎Bakdwin认为 肾小球对损伤的最初反应不是细胞增殖而是肾小球
9、硬化局灶或弥漫性增殖性狼疮性肾炎的晚期表现 硬化性狼疮性肾炎 型 免疫荧光 只见微弱的免疫球蛋白阳性电镜 内皮下沉积已不常见光镜 见硬化性损害及肾小球蜕废 肾小管间质损害在SLE中相当常见免疫荧光 可见沿TBM 间质 包曼氏囊及血管壁有疫球蛋白及补体沉积电镜 可证实上述改变光镜 可见小管间质炎症细胞浸润 小管坏死 小管萎缩 TBM变厚及间质纤维化 狼疮性肾炎的间质 小管损害 间质损害程度与狼疮性肾炎的病理分型有关 型狼疮性肾炎间质损害常见且程度较重 III型狼疮性肾炎也可发生 V型及II型少见狼疮性间质肾炎 肾小球损伤并不重 小管间质损伤明显 狼疮性肾炎的间质 小管损害 狼疮性肾炎的相对发生率
10、 型 1 A及 B共26 型18 型38 型16 VI型1 狼疮性肾炎的特异性病理表现 免疫荧光 1 出现 满堂亮 现象 早期补体成份C1q C4阳性率可达90 2 间质 沿TBM免疫荧光阳性率在60 以上 是多种免疫球蛋白及补体阳性3 肾小管上皮细胞核阳性率可高达40 50 SLE及N SLE组TBM 间质及小管上皮细胞核免疫荧光结果比较 上皮细胞核TBM及间质阳性数例 阳性数例 SEL12441560N SLE14520X213 246 8P0 001 电镜 1 微管样结构 内皮胞浆内由成束的微管构成 每一微管直径为250nm2 电子密集物的指纹样结构3 广泛的上皮下 内皮下及系膜区电子密
11、集物沉积 狼疮性肾炎的特异性病理表现 膜性狼疮性肾炎可以出现系膜区及内皮下电子密集物沉积 而系膜增殖者也可见到上皮下 内皮下及GBM内电子密集物沉积 狼疮性肾炎的特异性病理表现 狼疮性肾炎的特异性病理表现 光镜 1 苏木素小体 核碎裂 纤维素样坏死 银耳环及透明血栓 2 组织学类型的转型随病情进展 II III向IV型 II向V或者均向VI型转变 在积极有效治疗下 也可由IV型转变为II III型 狼疮性肾炎的特异性病理表现 3 混合性组织学类型 不同肾小球或同一肾小球的不同小叶出现不同组织学类型 活动性损害与慢性损害 活动性损害与慢性损害的程度与狼疮性肾炎的治疗和预后密切相关 目前多用Aus
12、tin等人1984年提出的计分方法来衡量或评价活动性损害与慢性损害程度 活动性损害与慢性损害 活动性病变 肾小球增殖性改变 白细胞渗出 核碎裂 纤维素样坏死 细胞性新月体 透明性沉积 间质炎症活动性指数 AI 计分方法为每一项按无 轻 中 重度损害分别计0 1 2 3分 其中 两项再乘以2 AI最高积分为24分 当AI积分等于或超过12分时 则是进展到终末期肾功能衰竭的危险因素 活动性损害与慢性损害 慢性损害 肾小球硬化 纤维性新月体 小管萎缩 间质纤维化按无 轻 中 重度损伤分别计0 1 2 3分 CI最高积分为12分 当CI 1时 很少发生慢性肾功能衰竭 当CI为2 3则有相当大比例发生慢
13、性肾功能衰竭 而CI 4时 则绝大多数患者会进入终末期尿毒症 四 狼疮性肾炎的临床表现 狼疮性肾炎的肾外表现 不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现 几种特殊类型的狼疮性肾损害 狼疮性肾炎的肾外表现 皮肤 光过敏 蝶形或盘状红斑 皮疹关节 红 肿 热 痛多浆膜腔积液 胸膜 心包等中枢神经系统 狼疮性脑病心 肝 肺脏及消化系统血液系统 贫血 白细胞和血小板下降血清学检查 抗体滴度高 补体水平下降 型 尿检查及肾功能均正常 型 可出现轻度蛋白尿 多小于2g 24h 无高血压 肾功能往往正常 型 临床表现差别较大 轻者可有蛋白尿及镜下血尿严重的可出现肾病综合征 1 3 1 4 肾功能受损 1 4 和高血压 不
14、同类型狼疮性肾炎的肾脏表现 不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现 型狼疮性肾炎0 20 肾病综合征肾功能正常或有轻度肾功能受损终末期尿毒症少见受累肾小球数目在50 左右时临床表现同 型 型 临床症状较重大量蛋白尿 显著的镜下血尿或较活动的尿沉渣半数左右为肾病综合征高血压及肾功能损害较为常见增殖严重者或伴大量新月体形成的可发生ARF 不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现 不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现 型 76 为肾病综合征 a 与原发性MN表现相似 b c 有活动性尿沉渣和肾功能受损 d与 型无区别特点 血栓形成倾向 血清抗体滴度低 肾外表现少 不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现 VI型 以高血压 GFR下降为明显特
15、征尿检有少量蛋白或沉渣血清抗体滴度不高 狼疮性肾炎临床 病理表现的关系 WHO临床症状病理分类尿沉渣蛋白尿肾功能 型阴性无正常 型阴性或活动性正常或轻度正常 中度受损 5mg dl 型阴性或活动性程度不一正常 中度受损70 为肾病性 Scr 2mg dl 活动性尿沉渣包括红细胞 白细胞 细胞性及非细胞性管型肾病性蛋白指24小时尿蛋白定量在3克以上 LN临床表现与组织病理学类型的关系 组织病理学类型 临床表现 无肾脏病临床表现403025 5有肾脏病临床表现7166512NS伴或不伴肾功能衰竭 187022血尿或非肾病性蛋白1021636 临床表现与组织病理学类型的关系 狼疮性肾炎表现为肾病综合
16、征者 病理学类型为 型不足1 型者为3 型者为70 型者为22 临床表现与组织病理学类型的关系 同一病理类型者可有不同的临床表现同一临床表现者也可属于不同的病理学类型完全无临床症状的狼疮性肾炎 型 型40 型30 型25 型 5 几种特殊类型的狼疮性肾损害 一 亚临床型狼疮性肾炎 二 隐匿性红斑狼疮 三 药物性狼疮的肾损害 四 妊娠与狼疮性肾损害 亚临床型狼疮性肾炎 亚临床型狼疮性肾炎为无肾病的临床表现及实验室异常占全部狼疮性肾炎的27 左右亚临床型狼疮性肾炎多为组织学损伤轻微者 如 A B及 型 少数 型的早期发生于SLE病程的早期 随病程延长 肾脏组织学损害加重 则逐渐出现临床表现及实验室异常 隐匿性红斑狼疮 无症状性蛋白尿或肾病综合征为首发症状无SLE的其它全身表现 血清学检查也缺乏SLE的特征性表现 ANA 及抗dsDNA 出现肾脏病临床表现后数月到数年才出现SLE的肾外表现及自身抗体阳性多为膜性狼疮性肾病 不出现肾外表现可能与低亲和力 低滴度的抗DNA抗体有关 药物性狼疮的肾损害 能引起的药物 硫氨唑酮 米氮唑酮 米诺环素 青霉胺 异烟肼 甲基多巴 氯丙嗪 醋氨心胺 可能相关
