2018年北京大学中医内科学课件17脓毒症和多器官发病机制及治疗资料

《2018年北京大学中医内科学课件17脓毒症和多器官发病机制及治疗资料》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2018年北京大学中医内科学课件17脓毒症和多器官发病机制及治疗资料（118页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、脓毒症是由于 微生物侵入人体而引致的具有损伤性的激烈全身反应的一组临床症状 严重脓毒症脓毒性休克MODSMSOF 美国统计 每年计有约750 000例脓毒症 每1000人有3例 死亡率为28 6 占1995年的全部死亡率的9 3 每例治疗费用为 21000 年治疗费为167亿美元 每年估计200 000人死于脓毒症欧洲每年估计150 000死于脓毒症 脓毒症与其它严重病症的比较 NationalCenterforHealthStatistics 2001 AmericanCancerSociety 2001 AmericanHeartAssociation 2000 AngusDCetal C

2、ritCareMed 2001 InPress AIDS Colon Breast Cancer CHF SevereSepsis Cases 100 000 脓毒症的发生率 MortalityofSevereSepsis AIDS SevereSepsis AMI BreastCancer 17 50 110 130 300 211000 215000 我国缺乏统计 由于人口较美国高5倍推算每年可能有300万例脓毒症病死率39 50 严重脓毒症 MODS 是人类健康和经济的重大挑战已成为非心脏病死亡的主要原因 2002年巴塞罗那会议呼吁 全社会要象当年重视急性心肌梗死和中风那样 重视对脓毒症

3、的研究和治疗 争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平 由于1991年所商订的诊断指标过于 敏感 特异性太差 2001年在华盛顿召开一次会议重订脓毒症的定义 共有代表欧美各学会29名代表参加 目标为 1 商讨当时脓毒症及有关病情定义的不足之处2 商讨如何改进脓毒症的诊断指标3 寻讨促进脓毒症诊断的准确性 可靠性以及临床实用性 脓毒症的临床表现 一般指标 体温升高或低体温 心率增快 呼吸增快 白细胞数异常 炎症指标 血清C反应蛋白或前降钙素升高 正常值2SD 血流动力学指标 高心排量 低末梢阻力 氧摄取率低下 代谢指标 胰岛素需要量提高 组织灌流变化 皮肤灌流差 尿量降低 器官功能障碍 例

4、如尿素氮和肌酐升高 血小板数减少或其他凝血异常 高胆红素血症 诊断标准 不是 金标准 仅是临床医生在作出治疗决心时作为参考 革兰阴性杆菌产生的脂多糖 内毒素 被认为是导致脓毒症的主要媒介 金黄色葡萄球菌感染发生率正在逐年增高 耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌 MRSA 已占50 90 烧伤病区革兰阳性 阴性病原菌构成比的变迁 革兰阳性球菌的毒性产物也能导致脓毒症 金黄色葡萄球菌产的致病组分 中毒性休克综合征毒素 TSST 1 肠毒素B SEB 超抗原细胞壁成分 磷壁酸 肽聚糖 A蛋白胞外酶 血浆凝固酶 透明质酸酶 溶脂酶 链球菌致病的组分 链球菌化脓性外毒素A SPEA 链球菌促丝裂外毒素Z SM

5、EZ LPSTNF IL 1 IL 6IL 8IL 18 SEB IFN TNF NO等 炎症反应失控 休克 MODS 死亡 T细胞 Mon M IFN SEB单抗 SEB单抗 肽聚糖磷壁酸 细菌内毒素与外毒素有很强的协同作用可使各自的致死量降低100倍 动物实验 严重烫伤 腹腔感染后6 24小时肝 肺小肠组织HMGB 1表达 持续至伤后72小时局部组织HMGB 1诱生与LPS介导器官功能损害关系密切 小鼠腹腔注射重组HMGB 1 脓毒症表现大剂量攻击 死亡 严重腹腔感染后给予正丁酸钠 HMGB 1抑制剂 降低动物脓毒症1 6天的死亡率 由于发现众多促炎细胞因子 兴起寻觅和合成中和或消除细胞因

6、子拮抗剂的研究 但是动物实验有效 临床试用均告失败 已试用的治疗方法大致分类 细菌产物调节剂 抗内毒素 杀菌 通透性增强蛋白 BPI 抗细胞因子 IL 1ra 抗TNF sTNFr等 抗炎症药物 糖皮质激素 非甾类抗炎药 粘附分子抑制剂 抗凝血剂 重组人活化蛋白C AT 尿激酶 肝素重组人组织型纤维溶酶原激活剂 其他 NO合成酶抑制剂 抗氧化剂 血栓烷拮抗剂 缓激酶受体拮抗剂等等 虽然已投入了巨量的基础和临床研究 但其发病机制仍未完全阐明治疗仍感棘手 临床试用失败可能原因 单个拮抗剂不足以消除级联反应形成的更多的因子 治疗同时消除了炎症反应的有益效应 动物模型与人脓毒症真实情况不符 疾病不统一

7、性 病人背景不一 治疗是在症状出现之后 脓毒症已形成 治疗结果终点不统一 治疗时间参差不一 人体反应不可能划一 不能纠正免疫功能紊乱及凝血紊乱 发现晚期因子 如HMGB 1 上世纪90年代初后陆续发现抗炎症细胞因子 IL IL 10 IL 13 TGF 可溶性受体 Bone假说示意图 促炎机制 抗炎机制 脓毒症 正常状态 SIRS状态 CARS状态 MARS状态 代偿性抗炎反应综合征COMPENSATORYANTI INFLAMMATORYRESPONSESYNDROME CARS 强烈的抗炎性介质释放所造成的全身反应 混合性抗炎反应综合征MIXEDANTI INFLAMMATORYRESPO

8、NSESYNDROME MARS 促炎和抗炎介质二者均大量地释放而引发的全身反应 但二者之间不能取得平衡 免疫失协调IMMUNOLOGICDISSONANCE 促炎与抗炎介质之间失去平衡持续的剧烈的炎症反应免疫抑制 继发感染炎症与免疫抑制反复交叉表现 最近研究认为对治疗脓毒症具有重大影响的病生变化 先天性免疫系统功能紊乱血管内皮细胞反应失常 先天性免疫系统中性粒细胞巨噬单核细胞淋巴细胞功能紊乱的证据 中性粒细胞凋亡降低 持续炎症 C5a大量产生 中性粒细胞功能 05 06 2020 中医内科学 05 06 2020 中医内科学 05 06 2020 中医内科学 A 35 96 TBSA N 1

9、1 B 7 30 TBSA N 22 C 正常对照 N 22 烧伤病人与正常人PMN化学发光强度比较 时间 分 时间 分 05 06 2020 中医内科学 脓毒症 无脓毒症 无脓毒症 发生和不发生脓毒症病人PMN化学发光强度比较 机体在感染和创伤刺激下 不仅释放促炎介质 同时也反馈性释放内源性抗炎介质 IL 4 IL 10 TGF 免疫抑制 IL 10 CD14 单核细胞HLA DR ThierryFumeaux 2002 免疫功能 感染易感性 单核细胞HLA DR的意义 THC 细菌 吞噬 抗原处理 抗原提呈 HLA DR TCR 抗原多肽 单核细胞 巨噬细胞 B细胞 T细胞 单核 巨噬细胞

10、 活 化 CD14 单核细胞HLA DR 30 CD14 单核细胞HLA DR 30 死亡率 持续时间 5天 81 持续2天 58 无或短时间存在 19 VolkHD 1996 ImmuneSuppression 组别烧伤面积病例数特重烧伤组51 95 III 20 16重度烧伤组31 50 11 III 20 13中度烧伤组11 30 III 10 10轻度烧伤组 10 III 0 15正常对照组010烧伤分度按1970年全国烧伤会议标准 观察病例分组 烧伤后外周血单核细胞HLA DR表达率 37142849 特重烧伤后外周血IL 6 IL 10水平变化 重度烧伤后外周血IL 6 IL 10

11、水平变化 烧伤脓毒症病人IL 6 IL 10 HLA DR的变化 淋巴细胞凋亡 近年的研究证明 导致免疫麻痹的根本原因是由于行使特异性免疫功能的免疫细胞 如B淋巴细胞 CD4细胞 树突状细胞加速凋亡所致 因此 免疫麻痹是特异性免疫功能抑制 目前认为 导致免疫细胞加速凋亡的重要物质有 TNF FasL 颗粒酶和糖皮质激素 高水平的促炎细胞因子是导致免疫麻痹的主要原因 所谓 促炎 抗炎介质平衡 假说迄今并没有充分的证据支持 免疫麻痹形成示意图 淋巴细胞广泛凋亡免疫功能低下 烧伤MOF病例脾脏 淋巴细胞 脾小体消失白髓萎缩 MOF病例脾脏 巨噬细胞增生淋巴细胞减少 胸腺 光镜 皮质淋巴细胞明显减少

12、巨噬细胞明显增多 而髓质淋巴细胞无明显减少 形成髓质淋巴细胞比皮质淋巴细胞数量多的现象 即所谓 皮髓倒置 电镜 皮质淋巴细胞大量凋亡 形成较多的凋亡小体 TUNEL标记 显示凋亡细胞数目明显增多 大鼠酵母多糖模型胸腺 皮质淋巴细胞凋亡 数减少 小鼠酵母多糖模型胸腺 淋巴细胞凋亡 数 大鼠MOF早期胸腺TUNEL 大鼠酵母多糖模型胸腺 电镜 巨噬细胞吞噬凋亡小体 脾脏 光镜 脾窦充血 巨噬细胞增生 中性白细胞浸润 白髓淋巴细胞减少 脾小体萎缩 电镜 见白髓淋巴细胞变性凋亡 多见凋亡小体 同时见增生的巨噬细胞吞噬大量凋亡的淋巴细胞 TUNEL 示白髓及脾窦内有较多着棕黄色的凋亡细胞 大鼠酵母多糖模

13、型脾脏 淋巴细胞减少 巨噬细胞增多 溢出现象 功能 大鼠酵母多糖脾脏TUNEL 小鼠酵母多糖模型脾脏 吞噬凋亡小体 小鼠烧伤脓毒症脾脏 巨噬细胞吞噬凋亡小体淋巴细胞凋亡 兔肠部分缺血再灌注损伤外周血淋巴细胞凋亡 大面积重度烧伤经常发生低血容量休克 68例MODS病例中30 8 发生临床休克 低容量性休克时血液重新分布 肠道血供应显著减少 烧伤休克经复苏内脏血供恢复滞后于身体其他各部分 利用CO2张力计监测胃 肠 粘膜pHi表达肠粘膜DO2 8例烧伤病人的一般资料 年龄 27 46岁 中位34 6 7 9 烧伤面积 50 90 TBSA 中位65 3 17 4 0烧伤面积 25 75 TBSA

14、中位3 5 18 9 干扰素可以提高CD 单核细胞HLA DR 胸腺肽也具有同样治疗作用 Th1 IFN LT 巨噬细胞 增强杀菌能力 嗜中性细胞 增强杀菌能力 IL 2 调节CD4 CD8 比例 增强机体免疫水平 胸腺肽 胸腺肽具有直接抑制caspase的作用遏制淋巴细胞凋亡 血管内皮细胞 人体约有1013全重1千克覆盖面积4000 7000 血管内皮细胞的功能 覆盖血管内壁调节血管舒缩紧张度调节细胞间和营养交换维持血液流体性参与局部促炎和抗炎介质的平衡参与新血管的形成经历细胞凋亡 病原体侵入组织时 血管内皮细胞 释放炎性介质动员白细胞 促进粘附促进凝血以局限感染提高渗透性改变血管舒缩紧张度

15、 LPS 外毒素等 M TNF IL 1 IL 6 组织因子选择蛋白ICAM VCAM 内皮细胞血小板WBC聚集因子VIII 蛋白酶因子V 血栓调节 蛋白内皮细胞损伤凝血酶 APC纤维蛋白PAI 1 微血栓 05 06 2020 中医内科学 人 腹部外伤 腹腔脓肿 MODS肺泡隔血管微血栓 纤维蛋白染色 05 06 2020 中医内科学 大鼠 酵母多糖腹腔注射致MODS肺泡隔小血管微血栓 05 06 2020 中医内科学 家兔 失血休克 饲菌致MODS肺泡隔小血管微血栓 当前抗凝研究状况 肝素 经典方法 多数持肯定态度 缺乏严格对照AT 有效 缺乏统计学 新近三期研究持否定重组人类活化蛋白C

16、APC 11个国家1690例研究显示能使脓毒症28天死亡率降低6 血小板活化因子乙酰水解酶 pafase TFPI 重组线虫抗凝蛋白 rNAPc2 在研究中 无确切结果 严重脓毒症时可用 活化C蛋白 Activatedproteinc Drotrecoginalfa activated 24 g kg h96h低分子肝素 可赛 40 80mg d尿激酶组织型纤维蛋白溶酶原激活剂 tPH 活化蛋白 APC 抑制凝血因子Va和 a的功能抑制单核细胞产生TNF a IL 1 IL 6减少中性粒细胞与内皮细胞粘附增强纤维蛋白溶解活性用药后D 二聚体降低IL 6降低 脓毒症 细胞因子 细胞凋亡 促炎细胞因子IL 1 IL 6 TNF 抗炎细胞因子IL 10 TNF R1 淋巴细胞胸腺 脾 骨髓肠组织 粒细胞 休克细胞凋亡 免疫抑制 继发感染 氧自由基实质性器官坏死肺 肝 细菌内毒素移位 MODS MOF 恢复 恢复 死亡 依赖于脓毒症打击的严重程度 内毒素 外毒素 其他细菌组分 内皮细胞 中性白细胞 单核细胞 细胞因子 氧自由基 脂质介质 生物喋呤 补体 组织因子PAI 1 促凝血效应 脓毒症与