《2013执业兽医资格考试药理学第三十一章-人工合成抗生素》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2013执业兽医资格考试药理学第三十一章-人工合成抗生素（42页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、一 磺胺类药物 Sulfonamides 最早使用的抗菌药 1935年 百浪多息 Prontosil 体内分解产物起效 独特优点 抗菌谱较广 性质稳定 使用方便 价格低廉 不消耗粮食 国内可生产 特别是甲氧苄啶和二甲氧苄啶的发现 使其抗菌谱和抗菌活性大大增强 从抑菌变为杀菌作用 第三十一章人工合成抗菌药 1 化学结构与性质 都是以对氨基苯磺酰胺为基本结构的衍生物 其中的游离氨基为抗菌活性所必需的集团 多为白色晶粉 具有酸碱两性 难溶于水 在强酸 碱溶液中易溶 均可形成相应盐 其钠盐水溶性较其母体化合物大 制剂多用钠盐 优点 1 抗菌谱较广2 某些感染有显效 流脑 SD 伤寒 SMZ TMP 3
2、 使用方便 口服制剂 稳定性强缺点 1 不良反应较多 肾损害 过敏 CNS不良反应2 抗菌活性不高 易耐药且存在交叉耐药性 母核结构 2 构效关系 分类 基本结构 对氨基苯磺酰胺 简称磺胺 1 对位氨基与抗菌作用关系密切 如改为邻位 间位 则抗菌作用消失2 对位氨基中一个氢原子 R1 的取代对抗菌作用有较大影响 如内服难吸收 若被磺酰胺化 则失去抗菌活性 3 磺酰胺基中的一个氢原子 可被各种基团取代而显著增加抗菌作用 以噻唑 嘧啶 噁唑等杂环取代 增效尤为明显 分类 临床应用型 药动学 1 吸收 内服 肌注 灌注 子宫 乳房 给药后吸收迅速 内服的单胃动物较复胃动物吸收率高 生物利用渡 禽 犬
3、 猪 马 羊 牛 2 分布入血后呈3种形式式 各种药情况不一 以SD与血浆蛋白结合率低 在脑脊液中的浓度高 常作为脑部细菌感染的首选 3 代谢主要在肝中代谢失活 主要有乙酰化 猪 羟基化 绵羊 氧化 反刍兽 等 磺胺乙酰化后失去抗菌活性 一方面保持原有毒性 另一方面溶解度下降 尤在肉食和杂食动物 尿中酸度高 导致磺胺及乙酰磺胺更易沉淀析出 生成结晶尿 损害肾功能 4 排泄易吸收 经肾脏排出 难吸收 由粪便排出 此外 还可经肠液 胆汁 乳汁排泄 但量较少 一般不具治疗价值 3 药理作用 属于广谱慢作用型抑菌药 对大多数G G 菌均有抑制作用 此外 对某些放线菌 衣原体和某些原虫 如球虫 阿米巴原
4、虫 弓形体等有较好抑制作用 但对螺旋体 结核杆菌 立克次氏体 病毒等完全无效 高敏 链球菌 肺炎球菌 沙门氏菌 化脓棒状杆菌 大肠杆菌中敏 葡萄球菌 鼻疽杆菌 炭疽杆菌 巴氏杆菌 痢疾杆菌 变形杆菌 李氏杆菌 4 抗菌机理 通过阻止细菌叶酸代谢而抑制其生长繁殖 续 敏感菌不能直接利用环境中的叶酸 必须利用菌体外的对氨基苯甲酸 PABA 在二氢叶酸合成酶的催化下合成二氢叶酸 继而在对应还原酶作用下 生成四氢叶酸 从而作为一碳基团转移酶的辅酶 参与嘌呤 嘧啶和氨基酸的合成 磺胺的化学结构与PABA极为相似 与PABA竞争二氢叶酸合成酶 抑制二氢叶酸的合成 或是形成磺胺代替PABA的伪叶酸 最终使核
5、酸合成受阻 使细菌生长繁殖被阻止 注意 1 PABA较磺胺对合成酶亲和力大5000 15000 必须有足够剂量 疗程 首次常用加倍量 负荷量 使之迅速达到有效抑菌浓度 2 脓液 坏死组织中含大量PABA 要清创排脓 3 局部使用普鲁卡因 可分解出PABA 降低磺胺类的疗效 4 能利用外源性叶酸的细菌对磺胺类不敏感 5 耐药性 细菌对磺胺类药物易产生耐药性 以葡球菌 其次是大肠杆菌 链球菌和巴氏杆菌最为常见 同类药物间产生程度不同的耐药 但与其他无交叉 产生原因 1 代谢途径改变 PABA大量产生 2 二氢叶酸合成酶的结构改变3 直接利用外源性叶酸 6 应用 1 全身感染SD SM2 SMZ S
6、MD SMM SDM2 肠道感染肠道难吸收的磺胺类3 泌尿道感染尿中排泄快 乙酰化率低SMM SMD SM24 局部软组织和创面感染选用外用磺胺药5 原虫感染球虫 弓形体SQ SM2 SMM SDM 氯吡嗪6 其他脑部细菌感染 SD乳腺炎 SM2 7 不良反应 1 急性中毒多见于钠盐静注给药时速度过快或剂量多大 主要是神经症状 如共济失调 呕吐 昏迷2 慢性中毒多见于剂量过大或用药时间过长时 主要对泌尿系统 1 肾损害 在酸性尿中易形成结晶 刺激肾 致结晶尿 血尿 管型尿 以SD多见a 多饮水 大于1 5l d 增加尿量 降低药浓b 碱化尿液 NaHCO3 预防结晶尿c 老年 肾功能不全慎用
7、2 过敏反应 皮疹 固定型药疹 药热等 注意用药史 d 造血系统 粒细胞减少 血小板减少 再障 缺G 6 PD可致溶血性贫血e 消化系统 恶心 呕吐 饭后服减轻f 神经系统 头晕 乏力 新生儿胆红素脑病 驾驶员 高空作业及新生儿不宜用 8 应用原则 1 合理选药全身性感染 选用肠道易吸收的 作用强 副作用小的 如SMM SMZ SD SM2肠道感染 内服不易吸收的 如SST PST SG 磺胺脒 尿道感染 对泌尿道损伤小 尿中浓度高 SIZ SMZ球虫 弓形体 SMM SM2 SDM SMD2 适宜剂量首次大剂量 症状消失后 以维持剂量的1 2 1 3量连用2 3d 10 注意事项 1 充分饮
8、水以增加尿量 促进排出 2 肉食 杂食动物用药时 同服等量的NaHCO3 碱化尿液 3 可引起肠道菌群失调 VB VK的合成吸收减少 宜补充相应的维生素 4 治疗创伤时 须将坏死组织和脓汁清楚干净 避免其中的PABA 5 蛋鸡产蛋期禁用 9 相互作用 因为含有对氨基苯甲酰基的药物如普鲁卡因 苯唑卡因 丁卡因等在体内可生成PABA 不宜与磺胺类合用 11 常用药物简介 1 SMM较新 抗菌作用强 对猪弓形体病 猪水肿病 禽球虫病等有较好的疗效 与SMZ活性列首位 内服吸收好 血药浓度较高 较少引起泌尿道损害 2 SM2抗菌力与SD相似 吸收较迅速而完全 排泄较慢 中效磺胺 还可用于畜禽球虫病的治
9、疗 3 SD易扩散进入组织和脑脊髓液中 是本类中治疗脑部细菌感染的首选 中效磺胺 常用于禽霍乱 禽伤寒 禽白痢 卡氏住白细胞原虫病等 防治流行乙脑也可选用 4 SDM主要用于泌尿道 生殖道 呼吸道及体表局部的各种敏感菌感染 抗菌作用比SD差 持效时间较短 副作用小 5 SMZ作用与SD相似 持效时间较SD长 对鸭等球虫感染有较好的疗效 但乙酰化率高 易产生洁净尿和血尿 6 SM主要用于各种动物的细菌性肠炎和下痢 7 SD Ag抗菌作用具有SD和硝酸银协同作用的特点 对绿脓杆菌作用强 适用于烧伤面抗感染治疗 二 抗菌增效剂 国内常用甲氧苄啶 TMP 和二甲氧苄啶 DVD 两种 国外 同类产品还有
10、奥美普林 OMP 阿地普林 ADP 和巴喹普林 BQP 等 其中DVD为动物专用 甲氧苄啶 TMP 甲氧苄氨嘧啶 三甲氧苄氨嘧啶1 理化性质 白色或淡黄色结晶粉末 味微苦 不溶或难溶于水 在冰醋酸中易溶 2 药动学 TMP内服吸收迅速而完全 脂溶性较高 广泛分布于各组织和体液中 并超过血中浓度 主要由尿排出 DVD内服吸收很少 其最高血药浓度约为TMP的1 5 但在胃肠道内的浓度较高 主要从粪中排出 且排泄速度较TMP慢 较适合作胃肠道抗菌增效剂 药理作用抗菌谱广 与磺胺类相似而略强 但单用易产生耐药性 一般不单独使用 作用是抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸 从而阻碍了敏感菌叶
11、酸代谢和利用 进而阻碍菌体核酸合成 TMP或DVD从两个不同水平阻断叶酸代谢而起双重阻断作用 使抗菌活性增强数倍 数十倍 甚至变为杀菌作用 故称 抗菌增效剂 不但减少耐药性的产生 甚至对磺胺有耐药性的菌株也可被抑制 除了磺胺类外 还对四环素 青霉素 红霉素 庆大霉素和黏菌素等有增效作用 3 注意 1 毒性虽小 但大剂量长期应用会引起骨髓造血机能抑制2 实验动物可出现畸胎 怀孕初期动物最好不用 新生仔畜叶酸摄取障碍 3 TMP与钠盐静注时 刺激性强 宜作深部静注 4 蛋鸡产蛋期禁用 肉鸡宰前10天停止给药 2 应用 与磺胺药以1 4 5比例配伍 用于呼吸 泌尿 消化道感染以及败血症和蜂窝织炎等
12、二甲氧苄啶 DVD 为畜禽专用药 抗菌机理同TMP 但抗菌作用弱 内服吸收少 所以多用于肠道感染 其与抗球虫磺胺药合用对球虫的抑制作用比TMP强 应用 与磺胺药配伍用于肠道感染和禽球虫病 二 喹诺酮类 Quinolones 1 是一类化学合成的具有4 喹诺酮结构的杀菌性抗菌药 本类中第一个合成的是1962年的萘啶酸 第一代 萘啶酸 吡咯酸 抗菌谱窄 仅对部分G 菌有抗菌作用 同时内服吸收差 不良反应多 已趋淘汰 第2代 吡哌酸 氟甲喹 动物专用 等 抗菌谱与活性比第一代有所扩大和增强 内服可少量吸收 不良反应也明显减少 多用于泌尿道 肠道感染 第3代 在结构中加入F原子 抗菌谱活性大大改善 具
13、有6 氟 7 哌嗪 4 诺酮环结构 又名氟喹诺酮类药物 此类药物的作用特点 1 抗菌谱广对G G 绿脓 支原体 衣原体等均有作用 2 杀菌力强临床效果好3 吸收快 分布广4 抗菌作用独特 与其他抗菌药无交叉耐药性5 使用方便 不良反应少是一类进展快 品种多 有良好开发前途的抗菌药物 除人医品种 诺氟 氧氟 环丙 洛美外 还有动物专用品种 如德1987年创制的恩诺 还有达氟 二氟 沙拉 正在研究的麻包沙星 奥比沙星 2 构效关系 1 喹诺酮环为抗菌必需2 6位的F使抗菌作用明显增强3 7位哌嗪环与抗绿脓杆菌有关4 8位的Cl F使内服生物利用度提高 对G 菌和厌氧菌活性提高5 1位取代使抗菌作用
14、增强6 哌嗪环上引入甲基或乙基 提高内服生物利用度和组织药物浓度 3 理化性质 均含有有机胺的结构 属于弱碱 均呈淡黄色或类白色结晶粉末 对热 光 酸与碱较稳定 难溶于水 可溶于酸或碱中成盐 碱性盐溶液稳定性低于酸性盐溶液 4 药代学 除诺氟沙星 氟哌酸 吸收率低外 多数口服易吸收 迅速且较完全 血浆蛋白结合率低 体内分布广泛 组织浓度较高 可进入一般抗生素不易到达的部位 体内小部分转化 大部分经肾以原形排出 肾功能不良则延缓药物排出 5 药理作用 FQs为广谱杀菌性抗菌药 对G G 支原体 某些厌氧菌均有效 相对而言 其对G 球菌的活性不如对G 杆菌 同时对支原体的活性较好 恩诺对鸡败血支原
15、体的MIC介于0 01 1 g ml此外 对诸多耐药菌 如磺胺 TMP 庆大的绿脓 泰乐或泰妙的支原体均有效 理想杀菌浓度0 1 10 g ml 较高浓度下杀菌效果下降 对G 杆菌和G 球菌均有较长的抗菌药后效应 且PAE与药物浓度及细菌和药物接触时间呈正相关 6 作用机理 抑制细菌DNA回旋酶的活性 干扰DNA的复制使细菌死亡 DNA回旋酶 可将细菌染色体形成正常的负超螺旋结构利于装配 FQs可与DNA回旋酶的A亚单位结合 使细菌不能形成正常的负超螺旋结构 阻断DNA的复制 导致细菌的死亡 少数作用B亚单位 细菌细胞DNA呈裸露状态 原核细胞 而畜禽的DNA呈包被状态 真核 所以FQs呈现较
16、好的选择性作用 续 动物细胞内的拓扑异构酶 与细菌DNA回旋酶功能相似 所以中毒量时有影响 但治疗量时对该酶无明显影响 注意 蛋白质或DNA RNA合成抑制剂 如利福平 氯霉素 氟苯尼考等联合应用时 可导致FQs类药物疗效降低 7 耐药性 1 部分细菌如大肠的A亚单位发生突变 使FQs类的作用靶位改变2 B亚单位的突变 使细菌的膜通透性降低 药物蓄积降低 而耐药3 菌体胞浆膜上主动转运泵的存在 质粒 本类药物间存在交叉耐药性 但与其他抗菌药无交叉耐药 抗菌机理不同 8 不良反应 在人主要表现为消化道反应 神经系统反应和皮肤变态反应 动物并不常见 多数动物均可耐受 主要反应有 1 负重关节软骨组织的损伤 禁用于幼龄动物 尤其犬和马 以及孕畜 2 形成结晶尿 损伤尿道 尤其是使用剂量过大或饮水不足以及肉食动物3 胃肠道反应 食欲降低或废绝 饮欲增加和腹泻等4 中枢神经反应 兴奋 可能与抑制中枢神经的抑制性递质 GABA有关 5 肝细胞损害 以环丙尤为明显 在雏鸡 9 相互作用 1 与含金属阳离子Al Mg Ca Fe Zn 的药物或饲料添加剂同时内服 可因螯合而减少药物吸收 从而减弱或失去
