《PD的运动并发症和剂末现象的诊治》由会员分享，可在线阅读，更多相关《PD的运动并发症和剂末现象的诊治（53页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、PD的运动并发症和剂末现象的诊治 神经内科卢幸明 CompanyLogo 临床特征 运动症状 DA神经原减少50 以上 运动减少 运动不能僵直静止性震颤自失平衡障碍 非运动症状 累及胆碱能 肾上腺素能 5 HT GABA 精神 抑郁 焦虑 认知损害 幻觉 淡漠 睡眠自主神经 便秘 血压降低 多汗 性功能障碍 流涎 排尿障碍感觉障碍 麻木 疼痛 痉挛 不安腿综合症 嗅觉障碍 CompanyLogo 疾病的进展速度ChangeinUPDRS year StudyDrugUPDRS year DATATOPSelegiline12 ROADSLazabemide8 QE2CoQ109 TEMPORa
2、sagiline8 2 ELLDOPAL DOPA10 6 TCH346TCH3467 6 CompanyLogo 左旋多巴 治疗的 双刃剑 左旋多巴已成为为帕金森病治疗的 金标准 左旋多巴在改善帕金森病症状的同时 可能诱发运动并发症 CompanyLogo 左旋多巴相关运动并发症 发生率 时间 接受左旋多巴治疗5年以上的患者中约50 的患者出现运动并发症 在早发患者中几乎100 的患者均出现 新近的ELLDOPA研究显示PD运动并发症与左旋多巴剂量相关 比以前认为得出现的要早 左旋多巴 200mg tid 治疗9个月后 20 的患者出现了剂末效应 16 出现了异动症 CompanyLogo
3、存在问题 长期L dopa综合征 临床挑战 CompanyLogo PD运动并发症发病的机制 CompanyLogo 健康脑 多巴胺受体受到持续稳定的激动 静态 多巴胺能神经元以不依赖运动的3 6Hz频率张力性放电 纹状体多巴胺浓度保持稳定 运动 黒质致密带神经元周期性或暴发性放电 大量多巴胺释放 但多巴胺转运体重吸收保持纹状体多巴胺浓度稳定 CompanyLogo PD脑 早期 残存黒质多巴胺能神经元放电频率基本稳定纹状体内内源性多巴胺的浓度稳定降低外源性多巴胺能替代治疗多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动残存神经元保持了多巴胺的储存 释放和重吸收等缓冲机制 纹状体外源性多巴胺的浓度稳定结果 虽
4、然多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动多巴胺 多巴胺受体激动剂的纹状体浓度稳定多巴胺受体受到稳定的激动症状改善是稳定持续的 CompanyLogo PD脑 晚期 残存黒质多巴胺能神经元放电频率不稳定纹状体内内源性多巴胺的浓度不稳定降低外源性多巴胺能替代治疗多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动残存神经元丧失了多巴胺的储存 释放和重吸收等缓冲机制 纹状体外源性多巴胺的浓度随血药浓度脉冲样波动结果 多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动多巴胺 多巴胺受体激动剂的纹状体浓度随之脉冲样波动多巴胺受体受到脉冲样的激动 症状改善是波动性 CompanyLogo 左旋多巴治疗 多巴胺缓冲机制破坏 纹状体多巴胺浓度随血药浓度
5、波动 早期 虽然外源性重复补充L dopa导致血浆L dopa浓度波动 但纹状体突触的多巴胺浓度保持稳定 晚期 外源性重复补充L dopa导致血浆L dopa浓度波动 纹状体突触的多巴胺浓度也随之波动 CompanyLogo 如何治疗左旋多巴相关的运动并发症 稳定黑质纹状体突触的多巴胺浓度多巴胺的合成 储存 释放 重吸收能力 由PD病理进程决定 退行性变过程的逆转 神经再生治疗 外源性左旋多巴替代治疗的脉冲样刺激可加重损伤 改进给药模式 持续性给药左旋多巴替代治疗 保持左旋多巴血药浓度的稳定 延长半衰期 持续给药 改进给药模式 持续性给药直接 稳定的激动黑质纹状体突触的多巴胺受体延长外源性多巴
6、胺受体激动剂半衰期 多巴胺受体激动剂浓度稳定 延长半衰期 持续给药 改进药物代谢动力学 CompanyLogo 剂末现象的定义 一剂多巴胺能药物是PD症状显著改善的时间趋于缩短 患者服一剂多巴胺能药物后通常不足4小时PD症状即再度出现 再服一剂则症状缓解 异动症临界点 有效临界点 早期剂末现象 2小时 小时 CompanyLogo 剂末现象是症状波动的开始 各阶段多巴胺能药物并发运动波动的特点 初期 清晨少动 剂末现象 中期 剂量峰 或 开 期 异动症 双相异动症 关 期肌张力异常 晚期 延迟的 开 期 无 开 期 开 关 现象 冻僵足 CompanyLogo 引起患者注意的症状波动 1 下列
7、三症状波动者占75 2 震颤 临晨动作缓慢 焦虑2 下列三症状波动者占78 7 晚间动作缓慢 情感障碍 无力3 下列三症状波动者占93 3 平衡差 动作缓慢 敏捷性降低4 下列三症状波动者占97 5 麻木 下午僵硬 清晨僵硬5 最后四个症状100 思维迟钝和缓慢 全身不适 肌肉缓慢的 抽痉 从椅中起立困难 CompanyLogo 下列主诉提示症状波动开始 行动迟缓灵活性降低平衡障碍震颤出现晨僵无力清晨动作迟缓从椅子起立困难发音变低调 思维迟钝十分焦虑和情感障碍疼痛肌肉痉挛胸闷气短 心前区不适 CompanyLogo 九项症状筛查剂末现象问卷 1 震颤 手部 上肢或下肢等 2 动作缓慢 行走 吃
8、饭或穿衣 3 情绪变化4 身体任何部位僵硬 上肢 下肢等 5 疼痛 酸痛6 灵活性减低 钮扣 写字等困难 7 情绪低落 思维迟钝8 焦虑 惊恐发作9 肌痉挛 症状 是否出现该症状 常在再次服药后症状缓解 是否是否 CompanyLogo 十九项症状剂末现象筛查问卷 症状 是否出现该症状 常在再次服药后症状缓解 1 震颤2 构音困难3 焦虑4 多汗5 情绪障碍6 乏力7 平衡出问题8 动作缓慢9 灵活性减退 CompanyLogo 十九项症状剂末现象筛查问卷 症状 是否出现该症状 常在再次服药后症状缓解 10 麻木11 全身僵硬12 惊恐发作13 情绪低落 思维迟钝14 难受的不适感15 肌肉常
9、痉挛16 难以从椅子上站起17 忽冷或忽热感18 疼痛19 酸痛 CompanyLogo 持续性多巴胺能刺激 CDS CompanyLogo 持续性多巴胺能刺激 CDS 概念 延长多巴胺能药物的半衰期或者改进多巴胺能药物的给药模式 提供更加持续的多巴胺受体刺激 概念的核心优化多巴胺能药物的药物代谢动力学使纹状体多巴胺浓度保持基本稳定使纹状体多巴胺受体受到持续激活治疗策略目标预防 延迟运动并发症的发生改善 逆转已经出现的运动并发症 CompanyLogo 实现CDS的方式 CompanyLogo 肠内持续灌注左旋多巴 卡比多巴凝胶 duodopa 是左旋多巴 卡比多巴复合凝胶输注系统 通过胃造瘘
10、 将输注管经十二指肠置入上段小肠 可调节的输注泵可以精确调节输注速度 以稳定的速度输注药物凝胶进入小肠吸收 CompanyLogo 左旋多巴 DDC抑制剂 COMT抑制剂 能否通过口服左旋多巴的方式实现CDS研究提示 多次口服左旋多巴 DDC抑制剂 COMT抑制剂可以产生比较稳定的血药浓度关键是每个剂量的间隔时间要规律并且间隔较小 CompanyLogo 口服长半衰期多巴胺受体激动剂 多巴胺受体激动剂的作用不受黑质多巴胺能神经元退行性变的影响规律服用长半衰期多巴胺受体激动剂或者持续性给予短半衰期多巴胺受体激动剂可以实现CDS预防和延迟运动并发症的研究证据居多对中晚期运动并发症的疗效不够理想 C
11、ompanyLogo 实现CDS方式比较 左旋多巴类 静脉或肠内输注左旋多巴 可产生稳定的左旋多巴血药浓度可严重波动疗效显著操作困难 并发症多 依从性差左旋多巴 DDC抑制剂 COMT抑制剂口服延长左旋多巴半衰期 减少血药浓度的波动在一定给药模式下可模仿持续肠道输注方式的药物代谢动力学方便 依从性好 CompanyLogo 实现CDS方式比较 多巴胺受体激动剂 长半衰期多巴胺受体激动剂口服 应用方便 可延迟 治疗运动并发症适合早期患者单药对晚期运动并发症疗效不理想阿扑吗啡持续性皮下注射 对晚期患者效果显著 特别是突然的关期发作费用昂贵 局部皮疹反应多不易被早期患者接受 难以实现预防和延迟运动并
12、发症的作用罗替戈汀经皮给药 给药方便 疗效确实 依从性好仅为初步研究证据 CompanyLogo COMT抑制剂与L dopa代谢 3 OMD COMT 1 L dopa DDC 1 DA L dopa DA COMT 1 HVA COMT 1 3 MT DOPAC DDC MAO 1 MAO 1 外周 血脑屏障 中枢 CompanyLogo COMT抑制剂 背景 在外周 L dopa在多个环节被COMT降解 肠道 L dopa被分解成3 OMD 肝脏 吸收的L dopa被COMT进一步分解通常仅有5 10 L dopa透过BBB在脑内 L dopa和DA都可被COMT降解 CompanyLo
13、go COMT抑制剂 第二代 用吸电子集团 硝基最佳 取代儿茶酚中的羟基 Nitrocatechol typesecond generationCOMTinhibitors Nitecapone Entacapone Tolcapone Nebicapone BIA3 335选择性高 结合力强 口服制剂动物实验 使L dopa血浓度升高 3 OMD降低 托卡朋 tocapone 答是美 外周和中枢COMT双重抑制 作用强 时间长 肝脏毒性 第二线 ANNpracticeparemeter 2006 恩他卡朋 entacapone 外周COMT抑制 作用较弱 时间较短 第一线 Nebicapon
14、e BIA3 335 作用较强 时间较长的外周COMT抑制剂 CompanyLogo COMT抑制剂的概况 Tolcapone 1997美国和欧洲上市Entacapone 1998欧洲上市 1999美国 加拿大上市Nebicapone 临床实验中Nitecapone CGP28014 为开发成PD药药动学共性重复给药无血浆累积效应单次给药与频繁多剂量给药药动学相似Tolcapone和Entacapone与年龄无关Nebicapone在老年患者的利用度更高 与年轻的健康对照者相比 CompanyLogo 对L dopa的药效学 50 200mg范围 剂量依赖的增加L dopaAUC超过200mg
15、不增加L dopa的全身利用度 原因 对COMT的过强抑制时 L dopa的其他代谢途径代偿性增强 与L dopa竞争大的中性氨基酸载体 两者竞争性吸收COMT抑制剂增加时 L dopa的Tmax增加对L dopaCmax的影响 健康人群 Tolcapone 增加 Entacapone 降低15 nebicapone 降低7 19 意义 降Cmax 升AUC 减轻剂峰异动 增加耐受性 减轻脑中DA水平波动 减少运动并发症 CompanyLogo COMT抑制剂 毒性和安全性 副作用 共性DA能强化 异动症 恶心 头晕 直立位低血压 呕吐 厌食 睡眠障碍 嗜睡 幻觉DA无关 腹泻 Tcolcap
16、one最严重 头痛 腹痛 尿脱色 Tcolcapone和Entacapone均有 肝毒性Tcolcapone 三期临床阶段报道1 3 上市后几例严重肝毒性 致死性暴发性肝炎以及恶性综合征报道 1998年欧盟和加拿大退市 近期在欧盟27国上市 严密监测中 美国一直严密监测中Entacapone 三期临床和上市后无严重肝损害报道 肝酶升高罕见 无限制使用 CompanyLogo 对L dopa药动学和药效学的影响 延长L dopa半衰期50 75 增加L dopaAUC30 45 增加L dopa的谷浓度使外周3 OMD降低55 60 对L dopa药动学的影响不受PD严重程度及年龄的影响 CompanyLogo 对14项研究 2566例接受COMT I治疗的循证荟萃分析 Cochranemeta analysis 比较TcolcaponeVSEntacapone的疗效和安全性两个COMT I均明显优于对照组Tcolcapone的疗效 开期 关期 停药等指标 约比Entacapone高一倍安全性 肝毒性需监测建议 Entacapone疗效不佳 抵抗 者 可用Tcolcapone Evide
