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1、从RCT到RealWorld看沙格列汀的心血管安全性 回归临床 探寻真实 审批号 411146 0222016年8月12日仅供医药专业人士参考 详细处方备索 从RCT到RWS 一个螺旋上升的完整循证医学证据链 从RCT到RWS 沙格列汀心血管安全性的完美诠释 目录 1 2 RWS realworldstudy RCT与RWS是循证医学主要研究方法 研究方法 原始研究 二次研究 观察性研究 实验研究 随机对照试验 RCT 非随机对照试验 Meta 分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析 真实世界研究 RWS 李幼平等 中华移植杂志 2010年8月第14卷第3期 RCT为循证医学最高等级
2、的循证证据 DiabetesCare 2015 38 Supplement1 S1 S93 由于RCT在实际临床研究中存在一定的困难性 近年来RWS引起医务工作者的关注 黄卓山等 循证医学 2014年12月第14卷第6期 RWS的定义 RWS起源于实用性临床试验 属于药物流行病学范畴 是指在较大的样本量 覆盖具有代表性的更广大受试人群 的基础上 根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施 开展长期评价 并注重有意义的结局治疗 以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性 旨在获得更符合临床实际的证据 使研究结果更易转化到临床实践中 RWS的目的 RCT与RWS研究流程存在差异 RCT与RWS研究设
3、计存在差异 研究对象 纳入 排除标准 病情 随机分配 用药情况 干预情况 盲法 安慰剂 样本量 黄卓山等 循证医学 2014年12月第14卷第6期 RCT设计严谨 但也存在局限性 NallamothuBK etal Circulation 2008Sep16 118 12 1294 303 RCT优势 研究设计可确保接受治疗患者与未接受治疗患者之间的可比性采用标准化的方法进行试验设计与数据分析 难以评估多个或复杂的治疗措施主要依赖大型医疗中心的高选择性同质人群样本量较小 难以检测轻微治疗效果或罕见并发症费用高逻辑和伦理挑战 尤其对于少见但威胁生命的疾病的研究 RCT不足 从RCT到RWS 共同
4、成为一个螺旋上升的完整循证医学证据链 RCT 指南推荐 RWS 完善临床实践 提出新的临床问题 RCT 共同成为一个螺旋上升的完整循证医学证据链 RCT为指南推荐提供证据 RWS检验指南推荐的可实践性 进而使治疗策略逐步完善 最终优化治疗 回归临床实践 这是医学治疗方式从设想到真正成为临床医生深刻认知的完整过程 其中 RWS发挥的作用愈来愈受到重视 王继光教授 从RCT到RWS 一个螺旋上升的完整循证医学证据链 从RCT到RWS 沙格列汀心血管安全性的完美诠释 目录 1 2 目前DPP 4抑制剂CVOT概况 研究结束 沙格列汀 西格列汀 利格列汀 阿格列汀 SciricaBM etal NEn
5、glJMed 2013 369 14 1317 26WhiteWB etal NEnglJMed 2013 369 14 1327 35GreenJB etal NEnglJMed 2015Jun8 SAVOR EXAMINE TECOS研究设计总结 SciricaBM etal NEnglJMed 2013 369 14 1317 26WhiteWB etal NEnglJMed 2013 369 14 1327 35GreenJB etal NEnglJMed 2015Jul16 373 3 232 42 SAVOR EXAMINE TECOS研究设计总结 SciricaBM etal N
6、EnglJMed 2013 369 14 1317 26WhiteWB etal NEnglJMed 2013 369 14 1327 35GreenJB etal NEnglJMed 2015Jun8 SAVOR研究 更大的样本量 更多样化的患者人群 沙格列汀vs 安慰剂 样本例数 n 16492全球788个研究中心参与 患者类型 存在心血管疾病史 n 12959 或伴多重心血管危险因素 n 3533 的T2DM患者 其中肾功能不全者为2576名 主要终点 心血管死亡 非致死性心肌梗死或缺血性卒中 次要终点 心血管死亡 非致死性心肌梗死 非致死性缺血性卒中 或因心衰 不稳定型心绞痛及冠脉血运
7、重建而导致的住院 后续分析 肝 肾功能结局 骨折风险 SciricaBM etal NEnglJMed 2013Oct3 369 14 1317 26 长期 国际多中心 随机 双盲 安慰剂对照 IV期临床试验 SAVOR研究设计与传统RCT和RWS的对比 更接近真实世界 弥补了传统RCT的不足 JOANNAP etal 2015ADAAbstractNo 1201 P 该研究纳入了2009 2012年美国全国健康和营养调查的637名真实世界的2型糖尿病成年患者 比较CVOT纳入患者和真实世界2型糖尿病患者的相似度 SAVOR CARMELINA CAROLINA TECOS EXAMINE为5
8、项心血管结局研究 CVOTs SAVOR研究 最接近真实世界人群的CVOT 每5名美国真实世界T2DM患者 就有1名符合SAVOR纳入标准 SAVOR 最接近真实世界的RCT验证了沙格列汀的心血管安全性 SciricaBM etal NEnglJMed 2013 369 14 1317 26 HR 1 00 95 Cl 0 89 1 12 与安慰剂比较 沙格列汀在2 1年时不增加主要终点风险 7 3 vs7 2 沙格列汀和安慰剂组中预设的亚组间主要终点无差异 主要终点 心血管死亡 非致死性心肌梗死或缺血性卒中 SVAOR因其真实世界特征 大样本量和多样性 给临床带来的额外贡献和启示 心血管一
9、二级预防的风险评分肾功能对心血管高危风险患者CV终点事件的预测 ADiabetesRiskScoreforCardiovascularEventsinPrimaryandSecondaryPrevention ObservationsfromtheSAVOR TIMI53Study http ADA apprisor org epsSearchADA cfm 一级预防的风险评分和危险因素 基于选择标准 一级预防指标为年龄 性别 既往HF HbA1c和ACR SAVOR TIMI53研究纳入16492例伴高危CV风险 一级预防 或患CV疾病 二级预防 的T2DM患者 随机接受沙格列汀或安慰剂治疗
10、 随访2年主要终点 CV死亡 非致死性心梗或缺血性卒中 评估一级 n 3336 和二级 n 11848 预防的独立危险因素 http ADA apprisor org epsSearchADA cfm 一级预防风险评分 心血管死亡 MI 卒中 20月KM 发生率 二级预防的风险评分和危险因素 二级预防风险评分 二级预防变量为年龄 性别 既往HF HbA1c ACR eGFR和种族 http ADA apprisor org epsSearchADA cfm 心血管死亡 MI 卒中 20月KM 发生率 CardiovascularOutcomesbyAlbuminCreatinineRatioC
11、ategoriesintheSAVORTrial OFRIMOSENZON etal 2015ADAAbstractNo 611 P ACR 15mg g与高危心血管风险T2DM患者多项心血管终点事件增加相关 OFRIMOSENZON etal 2015ADAAbstractNo 611 P HR 该研究为SAVOR研究的后续分析 比较了不同ACR值水平下发生主要 次要等多项心血管事件的风险 ACR 白蛋白肌酐比值 OFRIMOSENZON etal 2015ADAAbstractNo 611 P 与安慰剂相比 沙格列汀的肾功能结局无显著差异 ACR 白蛋白肌酐比值 终点ACR恶化 终点ACR
12、值高于基线ACR值 终点ACR不变 终点ACR值与基线ACR值相近 终点ACR改善 终点ACR值低于基线ACR值 该研究为SAVOR研究的后续分析 比较了患者使用沙格列汀和安慰剂在研究终点和基线的ACR值 探究沙格列汀对肾功能的影响 起始点 第一次处方目标药物 队列1 西格列汀vs沙格列汀队列2 DPP 4抑制剂vs磺脲 随访中止条件 中止使用研究药物开始使用对照组药物连续31天未在数据库登记死亡到达时间节点 2013 8 30 采取观察性 回顾性的队列研究设计 并且遵照FDA糖尿病药物主动监测规范每个队列依据基线是否存在心血管疾病 CVD 进行分层 真实世界研究 DPP4ivs SU 沙格列
13、汀vs 西格列汀 2010 08 01至2013 08 30 纳入美国医保理赔数据库30万人 2015ADAPoster164 LB 利用美国医保理赔数据库 在2型糖尿病患者中评估比较二肽基肽酶 4抑制剂 DPP 4i 和磺脲类 SU 药物之间 以及沙格列汀和西格列汀之间的心衰住院风险 研究方法遵照FDA糖尿病药物主动监测规范 纳入2010年8月1日至2013年8月30日期间接受DPP 4i或SU治疗的33万余患者进行1 1配对分析 这些患者在治疗前12月未使用过对照治疗 真实世界研究 沙格列汀不增加心衰住院风险 无论基线是否合并CVD 沙格列汀与西格列汀发生心衰住院风险均相似 2015ADA
14、Poster164 LB 2015ADA 利用美国医保理赔数据库 在2型糖尿病患者中评估比较二肽基肽酶 4抑制剂 DPP 4i 和磺脲类 SU 药物之间 以及沙格列汀和西格列汀之间的心衰住院风险 研究方法遵照FDA糖尿病药物主动监测规范 纳入2010年8月1日至2013年8月30日期间接受DPP 4i或SU治疗的33万余患者进行1 1配对分析 这些患者在治疗前12月未使用过对照治疗 真实世界研究 DPP4抑制剂心衰住院风险低于磺脲类 基线无CVD患者中 DPP4i发生心衰住院风险显著低于磺脲类基线有CVD患者中 DPP4i发生心衰住院风险与磺脲类相比有降低趋势 2015ADAPoster164
15、 LB 2015ADA 小结 RCT和RWS是循证医学主要的研究方法 构成一个螺旋上升的完整循证医学证据链SAVOR最接近真实世界的RCT验证沙格列汀的心血管安全性良好2015年ADA上发布的美国RWS显示 无论合并或不合并CVD 与西格列汀相比 沙格列汀不增加T2DM患者心衰住院风险 简明处方信息 不良事件报告 药品名称 通用名称 沙格列汀片商品名称 安立泽 Onglyza 适应症 用于2型糖尿病可作为单药治疗 在饮食和运动基础上改善血糖控制 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时 可与盐酸二甲双胍联合使用 在饮食和运动基础上改善血糖控制 用法用量 口服 推荐剂量5mg 每日一次 服药时间不受
16、进餐影响 其它用法用量请详见说明书 不良反应 常见的不良反应包括有上呼吸道感染 泌尿道感染 头痛 鼻咽炎等 不考虑研究者评估的因果关系 上市后经验 在本品的上市后使用过程中有以下不良反应的报告 超敏反应 包括速发过敏反应 血管性水肿 剥脱性皮肤损害 参见禁忌和注意事项 急性胰腺炎 参见重要的使用限制和注意事项 由于这些不良反应是自发报告 来自样本量不确定的人群 因此无法可靠估计这些不良反应的发生率 也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系 其它不良反应请详见说明书 禁忌 对本品有严重超敏反应史 例如速发过敏反应 血管性水肿或剥脱性皮肤损害 的患者 参见注意事项和不良反应 注意事项 不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者 尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究 沙格列汀用于中或重度肾功能不全的患者推荐进行单剂量调整 本品用于重度肾功能不全的患者应谨慎 并且不推荐用于需要进行血液透析的终末期肾病患者 沙格列汀用于中度肝功能受损患者需谨慎 不推荐用于重度肝功能不全的患者 如果疑有严重的超敏反应 则停止使用本品 在使用别的二肽基肽酶 4 DPP4 抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎
