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1、DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY 肿瘤免疫 Tumorimmunity 1 TumorImmunity TumorAntigen TumorImmunotherapy 2 3 一 肿瘤抗原 寻找和发现新型肿瘤抗原的技术得到了快速发展越来越多的肿瘤抗原在肿瘤的诊治中得到了应用 4 寻找和发现新型肿瘤抗原的技术 1 AutologousTyping 基本原理 患者血清通过补体介导杀伤肿瘤细胞最早采用的方法 PNAS 1978 效率低 仅发现了数种肿瘤抗原 5 2 生化技术 洗脱纯化 HPLC MHCI结合肽 自体CTL克隆 致敏肿瘤细胞 杀伤 得益于蛋白纯化技术的发展 Nature 1
2、990 必须建CTL克隆 仅发现了数种肿瘤抗原 6 3 以T细胞为基础的肿瘤抗原鉴定技术 得益于基因文库技术的发展 Science 1991 需构建CTL克隆和肿瘤细胞株 7 4 重组cDNA文库的血清学分析技术 SEREX cDNA噬菌体表达文库 受体菌 转膜 患者血清 二抗 阳性克隆 建库 筛库 测序和分析 8 SEREX的特点 PNAS 1995 克服了必须构建T细胞克隆的难题高效 迄今已经通过此方法发现了2000多种肿瘤抗原 9 部分重要的肿瘤抗原及其产生机制 10 二 肿瘤免疫和免疫逃逸机制 免疫平衡状态 11 肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群 调节性T细胞 regulatoryTc
3、ells Treg 髓系来源的抑制性细胞 myeloid derivedsuppressorcells MDSCs 肿瘤相关巨噬细胞 tumor associatedmacrophages TAM 调节性NK细胞 regulatoryNKcells 调节性树突状细胞 regulatoryDC 12 肿瘤调节性T细胞tumorregulatoryTcells Treg 13 1975年提出抑制性T细胞可能在肿瘤的发生发展中发挥重要作用 Immunol Commun 1975 4 201 217 1 Treg在肿瘤免疫中的作用研究历史 1980年的实验研究首次报道了抑制性T细胞对抗肿瘤免疫功能的抑
4、制作用 JExpMed 1980 151 69 80 14 1990首次获得抑制性T细胞克隆并明确提出体内存在抑制性T细胞对抗肿瘤免疫的抑制作用 JImmunol 1990 145 2359 64 1999年动物实验发现去除Treg能增强抗肿瘤免疫 JImmunol 1999 163 5211 8 15 2001年发现患者肿瘤局部Treg数量增多 CancerRes 2001 61 4766 72 16 2003年动物实验证明Treg在肿瘤局部占优势会促进肿瘤的生长 ProcNatlAcadSciUSA 2003 100 19 10902 6 17 2004年证明人类肿瘤局部Treg数量与肿瘤
5、的进展和预后相关 NatMed 2004 10 942 9 2004年明确提出Treg在肿瘤免疫的调节中发挥着关键作用 JExpMed 2004 200 771 82 18 2004年证明人类肿瘤局部Treg通过细胞间的直接接触对效应T细胞的抑制作用 Immunity 2004 20 107 18 Treg对NK细胞的抑制 Treg对NKT细胞的抑制 19 2005年证明Treg对肿瘤免疫的抑制作用发生在肿瘤局部且逆转这种抑制作用即使对于晚期肿瘤也具有治疗作用 JExpMed 2005 201 779 91 20 2005年提出并证明存在肿瘤特异性Treg JImmunol 2005 175
6、5058 66 Blood 2005 106 1008 11 2005年报道了靶向清除Treg临床应用项目 JClinInvest 2005 115 3623 33 2006年后Treg在肿瘤免疫和免疫治疗中的作用及其机制得到了深入研究 NatRevImmunol 2006 6 295 307 JImmunol 2007 178 2155 62 2007 2008年针对Treg的肿瘤治疗思路的改变 NatRevCancer 2007 880 7 JExpMed 2008 205 825 39 21 2009年Treg的作用得到进一步确认 LiuZ KimJH FaloLDJr YouZ Tum
7、orregulatoryTcellspotentlyabrogateantitumorimmunity JImmunol 2009May15 182 10 6160 7BeyerM SchultzeJL CurrPharmDes RegulatoryTcells majorplayersinthetumormicroenvironment 2009 15 16 1879 92 22 2 肿瘤Treg的产生机制 23 一种肿瘤诱导的CD4 CD69 CD25 调节性T细胞发现和功能研究 24 肿瘤诱导CD4 CD69 CD25 调节性T细胞产生 25 CD4 CD69 CD25 T细胞抑制CD4
8、T细胞反应 JImmunol 2009 26 3 肿瘤Treg抑制作用的机制 27 4 针对肿瘤Treg的免疫治疗 depleting managing 28 非特异性Treg的清除 CD25mAb IL 2 白喉毒素 foxp3mRNA转染DC等 特异性Treg的清除 提高效应T细胞抗Treg的抑制作用的能力 A20 silencedDCs 阻断Treg的趋化和聚集 抑制Treg的功能 针对STAT3 IL 10等 抑制Treg的分化 控制Treg的分化方向 控制Treg的功能联合生物治疗 29 RechAJ VonderheideRH Clinicaluseofanti CD25antib
9、odydaclizumabtoenhanceimmuneresponsestotumorantigenvaccinationbytargetingregulatoryTcells AnnNYAcadSci 2009Sep 1174 99 106 30 2 肿瘤相关巨噬细胞 tumor associatedmacrophages TAM 巨噬细胞 31 M 是体内功能最为活跃的细胞之一表达数十种受体产生数十种酶分泌近百种生物活性产物 巨噬细胞的特点 32 巨噬细胞的来源 33 肺 肺泡巨噬细胞肝 枯否 Kupffer 细胞脾与淋巴结 游走与固定巨噬细胞浆膜腔 胸 腹腔巨噬细胞神经组织 小胶质细胞
10、骨 破骨细胞关节 滑膜A型细胞 不同部位的巨噬细胞 34 与巨噬细胞功能相关的表面标志 MHCII类分子FcR与CR趋化因子受体其他受体 如GM CSF M CSF等的受体 35 巨噬细胞的分泌产物 种类实例补体C1 C9 B D I H因子 C1抑制物凝血因子V V X X因子 凝血酶原酶类各种中性蛋白酶 酸性水解酶 溶菌酶生物活性酯类花生四烯酸衍生物 前列腺素 白三烯等 激素样物质促肾上腺皮质激素 内啡肽细胞因子IL 1 IL 3 IL 6 TFN a IFN a FGF反应性中间产物活性氧 亚硝酸盐其他多种生长因子及刺激因子 嘌呤及嘧喧产物 各种结合蛋白 连接蛋白及酶抑制物 VitD3等
11、 36 restedM responsiveM stimulatedM activatedM 病原体 signal LFA 1 MHC II 细胞增生趋化 杀菌 提呈Ag 激活LC Firstsignal MAF IFN MSF secondsignal LPS IFN MSF CK 1 2 TheprocessofM activation 3 Biologiceffects 37 BiologiceffectsofM 38 39 restedM responsiveM stimulatedM activatedM 病原体 signal LFA 1 MHC II 细胞增生趋化 杀菌 提呈Ag
12、激活LC 过度活化 适度活化 PGE 抑制免疫功能 杀瘤 杀菌 Firstsignal MAF IFN MSF secondsignal LPS IFN MSF CK 1 2 3 TheprocessofM activation 40 激活的巨噬细胞通过产生TNF及IL 1等效应因子直接或间接杀伤肿瘤细胞TAM通过产生肿瘤血管生长因子 tumorangiogenesisfactor TAF 等机制促肿瘤生长和转移 国外医学 免疫学分册 1990年第13卷第2期 60 65 41 巨噬细胞的分型 过敏性反应和寄生虫感染 介导Th2型活化和免疫调控 介导免疫调控 参与基质沉积和组织修复 42 Pa
13、olaAllavena AntonioSica CeciliaGarlanda AlbertoMantovani TheYin Yangoftumor associatedmacrophagesinneoplasticprogressionandimmunesurveillance ImmunologicalReviews2008 222 155 161 43 1 TAM的来源 表达低水平MHC II抗原呈递功能低下分泌高水平的免疫抑制性细胞因子如IL 10和TGF 炎症性细胞因子IL 12 IL 6 IL 1 TNF 的产生显著低下产生较低水平的NO ROIs等 44 2 TAM的功能特点
14、TAM的功能作用具有时相性和组织特异性 在不同肿瘤组织 同种肿瘤的不同部位以及在同一肿瘤的不同发展阶段其功能亦有所不同 肿瘤组织内肿瘤间质肿瘤坏死缺氧区域 正向 负向 45 3 TAM的促瘤效应及相关机制 46 三羧氨基喹啉 氯膦酸盐 小分子非肽类特异性CXCR4拮抗剂 4 针对TAM设计肿瘤治疗的策略和思路 47 3 髓系来源的抑制性细胞 myeloid derivedsuppressorcells MDSCs 小鼠GR1 CD11b DMSCs人CD14 CD11b 48 COX2 PTGS2 PGE SCF M CSF IL 6 GM CSF VEGF 扩增 募集 活化 IFN IL 4
15、 IL 13 TGF MDSC的扩增 募集和活化 49 Fas信号通过PGE2募集MDSC促进肺癌生长 Fassignalinlungcancer PGE2 MDSCrecruitment promoteslungcancergrowth Treg JImmunol 2009 182 3801 3808 50 MDSCs促肿瘤效应 穿孔素 51 靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗之一 促进MDSC的分化成熟 全反式维甲酸 ATRA 维生素D3 52 靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗之二 抑制MDSCs的扩增 扩增 募集 COX2 PTGS2 PGE SCF M CSF IL 6 GM CSF VEGF
16、VEGF特异性阻断性抗体如avastatin 53 靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗之三 阻断MDSCs的功能 COX2抑制剂 磷酸二酯酶5抑制剂 如sildenafil 能够下调MDSCs的ARG1和iNOS的表达 54 靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗之四 剔除MDSCs 某些化疗药物能够直接剔除MDSCs 如gemcitabine 55 肿瘤局部微环境内的免疫抑制性因子 IL 10 IL 6 IL 4 IL 13 IL 1 TGF GM CSF VEGF SCF M CSF趋化因子如CCL2 CCL5 CCL12 CCL19 CCL20 CCL21等PGE2 iNOS IDO及精氨酸酶CTLA 4 56 CTLA 4 57 热休克蛋白 HSP T 58 肿瘤细胞产生的HSP能通过诱导肿瘤细胞产生趋化因子并活化树突状细胞而启动抗肿瘤免疫 JImmunol 2009 182 3 1449 1459 59 谢谢 60
