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1、2014 年 NSCLC 指南更新解读 美国国立综合癌症网络 NCCN 肿瘤学临床实践指南 不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准 也已成为全 球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南 目前 2014 年 NCCN 非小细胞 肺癌 NSCLC 诊疗指南已经更新到第三版 2014 V3 较2013 年指 南更新内容更广泛 通过这些更新也看到NSCLC 的个体化治疗更加趋于规范和完善 现邀请了解放军307 医院刘晓晴教授和郭万峰副主任医师 北京大学肿瘤医院陈克能教授 朱广迎教 授和于会明副主任医师分别就NSCLC指南中综合诊断和内科治疗 外科治疗及放射治疗部分的主要更新 点进行解析 一 诊断 随访更新及表述改
2、变 分子诊断 2014 年 NCCN 指南更强调分子诊断 建议用足够的组织进行分子亚型分类 如可能 必要时考虑重 复活检 对于较少的组织样本 尤其是晚期NSCLC 免疫组化 IHC 检测应让位于分子诊断 多数情况 下 检测一个鳞癌标志物 p63 和一个腺癌标志物 甲状腺转录因子 1 TTF 1 即足够 对于腺癌 大细胞癌或未分类的NSCLC ALK 检测为 1类推荐 对ALK 重排的人群特点删去了 倾 向存在于年轻和晚期NSCLC 患者中 检测也不仅局限于肺腺癌 建议表皮生长因子受体 EGFR ALK 作为 NSCLC 多重或新一代测序的两个靶点进行检测 尤其是不吸烟或标本较小的鳞癌及混合组织
3、学类型 患者 图 1 对 EGFR 突变和 ALK 重排阴性患者 可考虑行其它突变检测 作为酪氨酸激酶抑制剂 TKI 针对的敏感突变 建议检测EGFR 外显子 21 的 L861 突变和外显子 18 的 G719 突变 TKI 原发耐药和KRAS 突变相关 获得性耐药和EGFR 激酶区 如T790M 第二位点突 变 其他激酶 如MET 扩增 NSCLC 向小细胞肺癌的组织学转化以及上皮间充质转化 EMT 相关 随访 大于 10mm非实性或部分实性结节 低剂量 CT 随访 3 6 个月后 考虑外科切除的条件除大小增加外 补充了 实性成分增多 的内容 针对肺多发病变 对可观察的有症状低危者补充说明
4、为 生长慢的亚实性小结节 考虑治疗的高危 者补充说明为 亚实性结节生长加速或实性成分增加或脱氧葡萄糖 FDG 摄取增加 无临床及影像表 现的 期 NSCLC 患者 通过病史和查体以及胸部CT 增强或平扫 每6 12 个月监测 2年 继以病史 查体和胸部 CT 平扫每年监测 该推荐由2B 改为 2A 类 表述改变 支持治疗 supportive care 表述改为 综合姑息性治疗 integrate palliative care T4 扩 展N0 1肺 上 沟 瘤 边 界 性 可 切 除 的 marginally resectable 改 为 可 能 切 除 的 possiblyresecta
5、ble 二 内科治疗 靶向治疗 2014 年 NCCN 指南内科治疗更强调了分子靶向治疗药物的应用 指南对携带遗传学改变 驱动事件 患者的靶向药物进行了总结 表 1 对 ALK 阳性患者的治疗流程细化 尤其对进展后的治疗也作了分类推 荐 这充分显示了分子标志物指导下的个体化治疗是肺癌的治疗方向 一线治疗 对肺腺癌 大细胞癌或未分类NSCLC 中 EGFR 敏感突变阳性患者 一线化疗前若发现EGFR 基因突 变 指南增加了阿法替尼的1类推荐 若在一线化疗过程中发现EGFR 突变 治疗修改为 中断或完成既 定的化疗方案 开始或增加厄洛替尼或阿法替尼治疗 2B 类 图 2 指南补充 对EGFR 突变
6、阴性 或未知的患者 厄洛替尼不应作为一线治疗 二线治疗 对于腺癌 大细胞癌 未分类的NSCLC 中 EGFR 敏感突变的患者 根据LUX Lung1研究结果 指 南对无症状进展 有症状的孤立或多发脑转移 全身孤立性的病变进展 均增加了阿法替尼二线治疗的选 择 图 2 根据CALGB30406研究 癌性脑膜炎可予厄洛替尼 如发生全身多发转移 可予含铂两药方 案 贝伐珠单抗 厄洛替尼 对功能状态评分 PS 0 2 分 EGFR 突变和 ALK 阴性或状态未知的NSCLC 患者 二线治疗增加了吉西他滨的选择 三线治疗 对 PS0 2分的 NSCLC 患者 如未应用过吉西他滨 三线治疗增加了该药选择
7、指南补充说明 若患 者一线和二线未应用过厄洛替尼或克唑替尼及如下药物 则多西他赛 培美曲塞 对非鳞NSCLC 吉西 他滨作为 2B 类推荐 维持治疗 新指南弱化了对维持治疗的推荐 删去了 持续当前方案直到疾病进展 的选择 对 EGFR 和 ALK 阴 性或未知的NSCLC 患者 吉西他滨原药维持从2A 类变为 2B 类推荐 非鳞NSCLC 中培美曲塞或厄洛替 尼的换药维持 鳞癌中多西他赛或厄洛替尼的换药维持也从2A 类变为 2B 类推荐 三 外科手术及辅助治疗 VATS地位的演变 电视辅助胸腔镜外科手术 VATS 的雏形可追溯到1912 年 但胸腔镜下解剖性肺叶切除的成功仅是 1992 年的事
8、情 迄今不过20 年的时间 在短短的20 年期间 VATS 不仅在技术上日臻成熟 广泛应用 更重要的是大量的证据从肿瘤学层面证实了VATS 治疗早期非小细胞肺癌 NSCLC 疗效不亚于开放的肺 切除术 甚至更好 美国国立综合癌症网络 NCCN 指南于 2006 版首次将 VATS 收录其中 指出 只要不违反肿瘤治疗 标准和胸部手术切除原则 VATS或许可以作为可切除肺癌的可行的手术选择之一 从中可以看出其语 气的缓和与犹豫 因为 虽然有研究表明VATS 比开放手术有一些优势 比如 引起的术后急性和慢性胸 痛较轻 住院时间较短 术后并发症和死亡率较低 术中出血或局部区域复发的风险较小 另外 VA
9、TS 还可以使老年及高危患者出院后的自理能力恢复较快 但当时仍有许多不同的声音与争论 随着越来越多有利于VATS 的循证医学证据的出现 同时发现VATS 术后患者更容易接受并完成足量 全程辅助化疗 2010 版指南修订为 如患者无解剖学和手术方面禁忌证 只要不违反肿瘤治疗标准和胸部 手术切除原则 VATS 治疗 NSCLC 是一个合理的 可接受的术式 当年的早期NSCLC 治疗仍是以开放 手术为主 2014 版指南进一步更新为 如患者无解剖学和手术方面的禁忌证 只要不违反肿瘤治疗标准和胸部手 术切除原则 强烈推荐对早期NSCLC 施行 VATS 或其它微创肺切除术 不难看出 由于VATS 技术
10、的 进步 应用以及循证医学证据的增加 VATS 已经成为治疗早期NSCLC 的主流术式 同时也不难理解开 放手术的地位将会进一步下降 术后辅助治疗 对 B A 期手术切缘阴性 R0 有高危因素 肿瘤低分化 100px 脏层胸膜受侵和不完全的 淋巴结采样 的NSCLC 患者 辅助化疗的证据级别由2B 类改为 2A 类 A 期手术切缘阳性患者 R1 显微镜下切缘阳性 与R2 肉眼肿瘤切缘阳性 的辅助治疗原在脚注中说明 现指南在流程图中专 门区分开来 期R1患者推荐再切除 化疗或 序贯或同步 放化疗 R2患者推荐再切除 化疗或同步 放化疗 A 期 R0 患者明确辅助化疗为1类推荐 其中N2 患者推荐
11、序贯放化疗 R1 患者推荐序贯或同步 放化疗 R2 患者推荐同步放化疗 图3 四 放射治疗 是否预防照射 RTOG9311试验进行了NSCLC 放疗靶区的研究 证明不做预防照射并未降低疗效 野外复发率略高 只对阳性病灶进行照射有助于提高照射剂量 降低毒性 进而提高远期生存率 诱导化疗能在一定程度上 缩小肿瘤体积 为剂量提升创造条件 早期 NSCLC放疗 对于 期 NSCLC 根治性手术 辅助化疗仍是标准的治疗模式 新版指南并未作过多改动 主要更新 点有以下几方面 手术是 A 期 NSCLC 首选治疗方法 因医学原因不能手术或拒绝手术者 可行根治性放疗 包括立 体定向放疗 SABRT 建议生物剂
12、量大于100Gy 对于 B 或 期因医学原因不能手术治疗患者 治疗推荐中增加了淋巴结状态 N0 者推荐接受根治性 放疗包括 SABRT 对于其中高危患者接着进行辅助化疗 2B 类 N1 患者推荐接受根治性化放疗 图 4 临床试验结果已证实 对于不能手术的早期NSCLC患者 放化疗比单纯放疗更优 同期放化疗比序贯放 化疗更优 局部进展期及晚期NSCLC放疗 期不能手术患者的标准治疗为根治性同期放化疗 RTOG0617研究在 464 例 期 NSCLC 患者中 比较了标准剂量 60Gy 放疗和高剂量 74Gy 放疗 患者还接受紫杉醇和卡铂化疗 结果显示标准剂 量放疗能更好地控制肿瘤的发展和扩散 甚
13、至能改善总体生存 高剂量组患者死亡风险增高56 肿瘤局 部发展的风险增高37 高剂量组结果较差的可能原因是增加了对心脏的辐射或引起尚未报告的中毒反 应 两种剂量放疗报告的副反应比例接近 但高剂量组患者食管炎发生率更高 21 对7 这项研究证实 期NSCLC 同期放化疗的放射标准剂量仍然是60Gy 一项荟萃分析证实了超分割放疗 方案能提高生存 而一项随机研究 RTOG1106 正在评估超分割放疗的个体化增加剂量 新指南对纵隔淋巴结复发者 治疗推荐根据既往是否接受过放疗区分 对既往接受过放疗的患者 增 加了全身化疗的推荐 对根治性同步放化疗的说明更改为 如在初始治疗时全量化疗未和放疗同步给予 则额外增加全量化疗2 个周期 注 原为 4个周期 同步放化疗继以化疗方案中 每周紫杉醇 卡铂方案 推荐由 2B 类改为 2A 类 期 M1b 孤立部位转移的患者 T1 2N0 1或 T3N0 患者化疗后增加了对肺病 灶进行 SABRT 的选择
