神经变性病

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1、神经变性病Neurodegenerativedisorders 神经生物学系2012 11 13 教学目的与要求 1 了解神经元变性与神经变性病之间的关系及影响神经元变性的因素2 了解神经变性病的分类3 掌握帕金森病的发病机制 特征性病理改变及治疗研究的新进展 参考书目 韩济生主编 神经科学原理 第二版北京医科大学出版社吴俊芳等主编 现代神经科学研究方法 中国协和医科大学出版社 神经变性病 神经元变性 DegenerationofNeuron 变性 degeneration 系指细胞或间质内出现异常物质或正常物质的量显著增多 并伴有不同程度的功能障碍 1 细胞水肿 cellularswelli

2、ng 或水变性 hydropicdegeneration 颗粒变性2 脂肪变 fattychange degeneration 3 玻璃样变 hyalinedegeneration 又称透明变性4 色素沉积 一般的细胞变性 胞体肿胀 水肿或胞体皱缩 核固缩 脂肪变性 脂褐素沉积 特殊性改变 尼氏小体溶解神经原纤维变性各种细胞内包涵体 轴索及髓鞘变性 尼氏小体溶解 尼氏小体 Nisslbody 神经细胞胞浆内散在的嗜碱性颗粒 FranzNissl 1860 1919 粗面内质网和核糖体 神经原纤维变性 神经原纤维Neurofibril 2 3 m 神经丝 neurofilament 神经微管 n

3、eurotubule 微丝 microfilament 神经原纤维缠结 老年斑 一个淀粉样变微丝构成的核心 外围环绕嗜银的变性神经元残留的轴突及树突 最外层为反应性星状胶质细胞包绕 微管 microtubule 微丝 microfilament 神经丝 neurofilament 路易氏包涵体 Lewybody 平野氏小体 Hiranobody 病毒包涵体 Negribody 拉福拉氏包涵体 Laforasbody 包涵体 Inclusionbody 何谓包涵体 在病毒感染寄主细胞时 对被感染细胞进行染色 则可观察到细胞内有明显区别的大小不等的颗粒状结构体 这些结构体总称为包涵体 包涵体多为圆

4、形 卵圆形或不定形 属于蛋白质性质 轴索及髓鞘的变性 轴索由胞浆内发出的神经原纤维构成 无髓纤维 有髓纤维 神经髓鞘变性又称髓鞘脱失 髓鞘脱失区局部神经组织疏松肿胀 早期可见小胶质细胞吞噬和清除髓鞘崩解产物 陈旧病变则髓鞘完全消失 神经胶质细胞增生修复 轴索损伤后出现全长变性 银浸润法染色表现为染色不均 多处梭形肿胀 有弯曲 结节或泡状结构形成 继而断裂 解离为颗粒状碎屑 最后完全消失 髓鞘 Alanpeters 神经元变性 神经元 包括细胞体及其胞突 在传入通路 顺向性 或传出通路 逆向性 损伤以后出现的病理变化 神经变性病的分类 根据病理损害的范围以及临床症状的现象学来区别大脑皮层变性 A

5、D Pick病 Creutfeldt Jakob病锥体外系变性 PD 帕金森病 Huntington病 Hallervorden Spatz病 Wilson病 肝豆状核变性 PSP 进行性核上型麻痹 脑干小脑变性 包括各种小脑型共济失调 脊髓小脑变性 橄榄 脑桥 小脑变性等脊髓变性 包括进行性痉挛性截瘫 进行性后索变性 后侧索联合变性 Friedreich共济失调等运动系统变性 包括各种运动神经元病 如肌萎缩侧索硬化 ALS 进行性脊髓性肌萎缩 SMA 进行性球麻痹等自主神经系统变性 Riley Day症候群 全自主神经功能不全 Shy Drager症候群多系统变性 MSA 包括上述1 2 3

6、 6等的混合类型 影响神经元变性的因素 遗传基因的突变线粒体能量代谢缺陷活性自由基分子生成过多兴奋性氨基酸释放过度钙离子通道开放与钙离子内流蛋白磷酸化和蛋白糖基化作用神经营养因子类缺乏 遗传基因的突变 神经变性病的某些类型起因于遗传基因的突变 通过分子遗传学的方法 其中有些疾病已经鉴定了其基因产物 Huntington病 4p16 3huntingtin蛋白Friedreich共济失调 9q12 13ataxin蛋白Parkinson sdisease 4q21 23parkin蛋白 线粒体能量代谢缺陷 PD 病人脑中有线粒体DNA的缺损 肌肉线粒体中有复合酶 的缺失 MPTPAD 病人的血小

7、板中也发现有复合酶 的缺失 Huntington病 有线粒体损害的证据 线粒体能量代谢缺陷是神经变性病发病机理中的一个关键性因素 活性自由基分子生成过多 活性自由基是指原子核外层轨道上带有不配对的电子 常见的自由基有O2 OH H2O2 PD 病人脑中黑质区的脂质过氧化活性增高 GSH活性下降 线粒体中SOD活性增加 及O2H2O2浓度增高 提示其发病可能与活性自由基分子生成过多有关 AD 也有人报道有氧自由基的改变 Huntington病 有氧自由基的改变 兴奋性氨基酸释放过度 兴奋性氨基酸 EAA 包括 谷氨酸 天冬氨酸和衍生的红藻氨酸 使君子氨酸 鹅膏氨酸 N 甲基 D 天冬氨酸 NMD

8、A 他们的浓度过高对神经细胞的毒性作用是众所周知的事实 在神经变性病中 有很多证据说明 EAA的过渡释放对神经细胞的毒性 Huntington病中 病人的脑组织生化分析发现 谷氨酸的脱羧基产物r 氨基丁酸和谷氨酸脱羧酶 GAD 活性减低 r 氨基丁酸受体明显减少 动物纹状体注入谷氨酸或NMDA受体激动剂 产生类似Huntington病的动物模型 Alzheimer s病人脑组织中 神经原纤维缠结比较多的部位 往往与谷氨酸能神经元比较多的部位相吻合 在运动神经元病人体液中 常可见到谷氨酸和N 乙酰天冬氨酸含量增多 钙离子通过开放与钙离子内流 近年来应用斑片钳技术 已经阐明阳离子流动与兴奋性氨基酸

9、释放有密切联系 尤其是NMDA和AMPA受体联结的离子通道的开放和Ca2 向神经细胞内流动常呈偶联关系 在生理状态下 许多钙激活的活性酶类 如PKC NO合成酶和某些核酸内切酶等 都有激活Ca2 通道开放和促进Ca2 内流的功能 在病理状态下 如脑缺血后的神经元迟发性坏死 其主要机理就在于脑组织缺血后神经元膜上能量供应不足 使得细胞膜长期处于去极化状态 引起大量兴奋性氨基酸释放和NMDA受体被激活 导致钙通道开放而Ca2 大量内流 致使神经元变性和坏死 脑缺氧 水肿 中毒及惊厥发作有多人报到某些慢性变性病于离子通道结构和功能异常有关 如低钾性周期性麻痹 钙通道上二氢吡啶受体突变 高钾性周期性麻

10、痹 钠离子通道异常 AD NFT生成是由于神经细胞内Ca2 水平过高 又不能和钙结合蛋白相结合 以致细胞内微管相关蛋白等骨架蛋白结构失调所造成的 蛋白磷酸化和蛋白糖基化作用 在Alzheimer病人脑中神经原纤维缠结的主要成分微管相关蛋白tau是一种高磷酸化蛋白 与正常胎脑中的tau蛋白相比具有较多的磷酸基 近年来又有人报道在该病人脑中的异常磷酸化tau蛋白的生成 与蛋白分子上聚糖的结合有关 糖基化作用不仅能促进tau蛋白生成双股螺旋丝并保持其稳定性 而且与该病的另一病例特征b淀粉样蛋白在脑和神经中的累积也有关 神经营养因子类缺乏 近年来由于神经营养因子的发现和鉴定 而且 由于一些神经营养因子

11、用于某些动物模型治疗取得了一定的疗效 因此 有人主张神经元变性可能是起因于发育其中靶器官释放的营养因子缺乏或不足 这一假说有一些间接的证据 但是直接的神经营养因子或其受体在病理组织中的缺失尚未见到报道 Parkinson sdisease帕金森病 邓小平 1904 1997 阿道夫 希特勒 1889 1945 约翰保罗二世 1920 2005 中国的帕金森病患者有170万 55岁以上患病率1 在1996年由欧洲帕金森病协会决定将每年的4月11日订为世界帕金森日 每年的4月11日世界各地都会举办有关帕金森病的活动 推动社群对帕金森病患者的支持和了解 并向帕金森病患者传送关怀和关注的信息 世界帕金

12、森日 ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION HISTORY ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY ParalysisAgitans MonographbyJamesParkinson1817 Parkinson 1817 首先描述 DR JAMESPARKINSON 1755 1828 Involuntarytremulousmotion withlessenedmuscularpower inpartsnotinactionandevenwhensupported withapropensitytobendthetrunk

13、forwards andtopassfromawalkingtoarunningpace thesensesandintellectbeinguninjured 帕金森病的概念 帕金森病 Parkinson sdisease PD 又名震颤麻痹 paralysisagitans 中老年常见的神经系统变性疾病 以黑质多巴胺 DA 能神经元变性缺失 路易体 Lewybody 形成为特征 帕金森病的概念 运动障碍疾病 movementdisorders 锥体外系疾病 extrapyramidaldiseases 表现随意运动调节功能障碍肌力 感觉 小脑功能不受影响 临床表现静止性震颤运动迟缓肌强直姿

14、势步态异常 1983年对中国6个城市的调查 帕金森病患病率为34 8 10万 2001年 上海60岁以上人群患病率1 13 帕金森病发病有种族差异 白人最高 黑人最低 黄种人居中 年龄越大 患病风险越高 50岁时发病率10 10万 80岁时 200 10万 国内1986年 29省 0 50岁患病率0 7 10万 患病高峰70 79岁157 6 10万 80岁以后132 10万 两性发病无显著差异 流行病学 包括 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常 帕金森病主要的临床特点 临床表现 一般特点 多在60岁后发病偶有20余岁发病者 起病隐袭缓慢进展逐渐加剧 临床表现 一般特点 症状常自一侧上

15、肢开始 波及同侧下肢 对侧上肢及下肢呈 N 字型进展 65 70 25 30 的病例自一侧下肢开始双下肢同时开始者极少见 主要临床表现 静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常 运动迟缓 10 首发症状 肌强直 10 步行障碍 12 震颤 60 70 临床表现 1 静止性震颤 statictremor 拇指与食指 搓丸样 pill rolling 动作节律4 6Hz 60 70 为首发症状一侧上肢远端 手指 开始逐渐扩展到同侧下肢 对侧肢体最后累及下颌 唇 舌 头部 静止性震颤 安静时出现随意运动减轻紧张时加剧入睡后消失 临床表现 1 静止性震颤 statictremor 少数患者尤其70岁以上发

16、病者可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤 临床表现 2 肌强直 rigidity 屈肌 伸肌均受累被动运动关节阻力始终增高似弯曲软铅管 铅管样强直 若伴震颤感觉均匀阻力有断续停顿似转动齿轮 齿轮样强直 肌强直 静止性震颤叠加所致 临床表现 2 肌强直 rigidity 肌强直须与锥体束受损肌张力增高 spasticity 区别 被动运动关节开始阻力明显随后迅速减弱 折刀样强直 常伴腱反射亢进 病理征 临床表现 3 运动迟缓 bradykinesia 因肌张力增高姿势反射障碍使起床 翻身 步行 变换方向等运动迟缓 临床表现 3 运动迟缓 bradykinesia 表情肌活动少双眼凝视瞬目减少呈面具脸 maskedface 流涎 临床表现 3 运动迟缓 bradykinesia 随意动作减少始动困难 做序列性动作困难不能同时做多个动作 手指精细动作 系纽扣 鞋带等 困难 僵住 小写症 micrographia 临床表现 3 运动迟缓 bradykinesia 临床表现 4 姿势步态异常 早期下肢拖曳之后小步态启动困难上肢摆动消失 转弯 平衡障碍 站 屈曲体姿 行 步态异常 临床表现 4 姿