第九章 固有免疫

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1、 固有免疫 第九章 主要内容 概述固有免疫系统的组成固有免疫识别固有免疫应答及调节 免疫防御 天然免疫 屏障结构 体表屏障 物理 化学 生物屏障 内部屏障 血脑屏障 血胎屏障 吞噬细胞 中性粒细胞 单核 巨噬细胞 NK gdT B 1 NKT 肥大细胞 DC 体液中的抗菌物质 补体 防御素 炎性介质 适应性免疫 黏膜免疫系统 体液免疫 抗毒素 抗菌抗体 抗病毒抗体 细胞免疫 CTL TDTH及其释放的CK 概述 固有免疫 天然免疫 非特异性免疫 是指机体与生俱有的抵抗体外病原体侵袭 清除体内抗原性异物的一系列防御能力 特点 生来即有 泛特异性 无记忆性 组成 固有免疫屏障 分子和细胞 一 概念

2、固有免疫 innateimmunity 亦称天然免疫 naturalimmunity 或非特异性免疫 nonspecificimmunity 是指生物在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制 构成机体抵御病原生物入侵的第一道防线 二 固有免疫的特点1 先天固有 可稳定遗传 2 免疫作用广泛 无特异性 3 初次与抗原接触即能发挥效应 但无免疫记忆性 4 固有免疫也是适应性免疫应答的始动者 1 可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度 2 适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须有固有免疫的协助和参与 三 固有免疫系统固有免疫屏障 皮肤粘膜屏障和局部屏障结构主要 补体系统 急性期蛋白 细胞因子固有免

3、疫分子其它 胃酸 蛋白溶解酶 泪 唾液 血浆 组织液中 乳酸和脂肪酸 汗液 等 固有免疫细胞 吞噬细胞 树突状细胞 T细胞 NK细胞 NKT细胞 B1细胞 肥大细胞 嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等 第一节固有免疫系统的组成一 皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用物理屏障表皮 皮肤相关的淋巴组织 真皮 表皮连接 消化道 肠相关淋巴组织 共同粘膜免疫系统 呼吸道 纤毛细胞 肺巨噬细胞 化学屏障皮肤黏膜分泌物中含多种杀菌 抑菌物质 如皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸 汗腺分泌的乳酸 呼吸道 消化道和泌尿生殖道黏液中的溶菌酶和抗菌肽等 微生物屏障正常菌群 微生物屏障 物理屏障 皮肤黏膜 肠蠕动 呼吸道上皮纤毛运动 尿

4、液冲洗 化学屏障 汗腺分泌的乳酸 皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸 胃酸 呼吸道和消化黏液中的溶菌酶 抗菌肽 补体等 微生物屏障 皮肤黏膜寄生的正常菌群 如大肠杆菌可分泌细菌素抑制厌氧菌和革兰氏阳性菌定居和繁殖 体表屏障 二 体内屏障血 脑屏障血 脑屏障由软脑膜 脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成 血 胎屏障血 胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成 能够有效防止母体内的病原体及其毒性代谢产物进入胎儿体内 其它屏障人体的胸腺 睾丸 附睾以及胃粘膜等部位存在屏障结构 内部屏障 血 脑脊液屏障 软脑膜 脉络丛 内部屏障 血胎屏障 基蜕膜 绒毛膜滋养层细胞 屏障结构

5、参与固有免疫的分子抗菌肽溶菌酶补体细胞因子 参与固有免疫的细胞 固有免疫系统的组成 抗菌肽 是具有抗菌活性短肽的总称 抗菌肽分子可以在细菌细胞质膜上穿孔而形成离子孔道 造成细菌细胞膜结构破坏 引起胞内水溶性物质大量渗出 而最终导致细菌死亡 抗菌肽对病毒 寄生虫 肿瘤细胞均有作用 防御素防御素 defensin 可破坏细菌细胞膜的完整性 导致细胞内外物质交换失控 细菌死亡 可诱导病原生物产生自溶酶 干扰DNA和蛋白质合成 通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬杀伤作用 溶菌酶 是一种低分子量不耐热的蛋白质 存在于组织与体液中 主要对革兰氏阴性菌起溶解作用 分为细菌和真菌细胞壁溶菌酶 细菌

6、细胞壁溶菌酶主要水解细菌胞壁的肽聚糖 使细菌溶解 人及哺乳动物溶菌酶 微生物产生的溶菌酶 鸡蛋清溶菌酶等 补体1 补体是参与固有免疫应答最重要的一类免疫效应分子 2 在感染早期 可相继通过旁路途径或MBL途径激活补体系统 3 当抗体出现后 激活补体的经典途径 形成C5b6789n膜攻击复合物 membraneattackcomplex MAC 产生免疫溶解效应 有效地杀伤病原生物 补体活化的水解片段的生物学效应1 C3b C4b和iC3b均是重要的调理素 2 C3a C5a和C5b67具有趋化作用 3 C3a和C5a与相应受体结合后 可激发肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒 释放组胺等生物活性介质

7、产生致炎作用 补体的抗感染作用 调理作用示意图 细胞因子1 免疫调节效应2 介导炎症反应3 抗病毒 抗肿瘤效应 固有免疫细胞 吞噬细胞 中性粒细胞和单个核吞噬细胞 树突状细胞NK细胞NKT细胞其他固有免疫细胞 吞噬细胞 吞噬细胞 phagocytes 主要包括单核吞噬细胞系统 mononuclearphagocytesystem MPS 和中性粒细胞两大类 单核吞噬细胞系统主要包括外周血中的单核细胞和组织器官中的巨噬细胞 骨髓造血产生成熟的单核细胞 约占外周血白细胞总数的3 在血流中仅存留8小时 然后穿过血管内皮细胞移行至全身组织器官 发育为巨噬细胞 巨噬细胞寿命较长 在组织中可存活数月 其形

8、体较大 呈多形性 胞浆内富含溶酶体和其他细胞器 可因所处部位不同而有不同的名称 如在淋巴结 脾 肺泡 胸腔和腹腔称巨噬细胞 在中枢神经组织称小胶质细胞 在肝称库普弗细胞 在骨内称破骨细胞 表面具有多种抗原分子 如MHCI和II类分子 多种粘附分子和共刺激分子等 CD14用于细胞表型的鉴定 单核吞噬细胞表达的表面受体有数十种 如甘露糖受体 清道夫受体 LPS受体 CD14 IgFc受体 补体受体 多种细胞因子的受体等 分为M1型和M2型两类 M1为经典活化的巨噬细胞 参与Th1应答 M2型体液免疫及组织修复等 单核吞噬细胞的形态结构与表面标志 巨噬细胞表面膜分子 甘露糖受体 识别微生物细胞壁糖蛋

9、白 糖脂的甘露糖 补体受体 Toll样受体 识别不同病原体组分 LPS 传递危险信号 IgGFcR 巨噬细胞的生物学功能 趋化性及吞噬作用抗原处理及提呈抗微生物和胞毒作用分泌功能和促进炎症反应免疫调节作用 巨噬细胞的生物学作用 Bacterium Flavoprotein黄素蛋白 NADPHH e O2 O2 H H2O2 cytochrome细胞色素558 Respiratoryburs 呼吸爆发 过程中产生大量过氧化氢 hydrogenperoxide 及其它活性离子 是吞噬细胞消化被吞噬微生物或其它异物的主要武器 参与该过程的辅酶II NADPH 氧化酶体由黄素蛋白和细胞色素b558组成

10、 TheproductionofH2O2 A Respiratoryburst Oxygen dependent myeloperoxidase independentreactions B Respiratoryburst Oxygen dependent myeloperoxidase dependentreactions NOpathway yieldNOL Aginine 1 2O2Citruline NO YieldNitricperoxide 过氧化氮 freeredical NO O2 ONOO 自然杀伤细胞 NK细胞的来源及组织分布NK细胞的分类NK细胞的受体及识别NK细胞的生

11、物学功能 NK细胞 自然杀伤细胞 naturalkiller NK 是淋巴细胞的一个亚群 约占外周血淋巴细胞的10 15 直接杀伤病毒感染的细胞 NK细胞不表达特异性抗原识别受体 标志是CD56 CD16 CD19 CD3 NK细胞体积较大 胞浆中含有粗大的嗜苯胺颗粒 又称大颗粒淋巴细胞 来源 分布 NK细胞由造血干细胞分化发育而来 包括祖细胞 前体细胞 不成熟和成熟细胞 主要分布于骨髓 肝脏 淋巴结 脾和肺脏等 尤其在肝和肺脏比例高 NK细胞的分群 NK细胞分为CD56bright和CD56dim两个亚群 CD56brightNK细胞 高表达CD56 占外周血NK细胞的10 对细胞因子增殖应

12、答 CD56dimNK细胞 高表达CD16 低表达CD56 占外周血NK细胞的90 为终末分化的NK细胞亚群 杀伤功能为主 NK细胞的受体 免疫球蛋白超家族C型凝集素超家族每一类又包含抑制性受体和活化性受体 MHC型的NK细胞受体 杀伤细胞免疫球蛋白样受体 KIR 1 KIR2DL KIR3DL 胞浆区氨基酸序列较长 含ITIM 抑制性受体2 KIR2DS KIR3DS 胞浆区氨基酸序列较短 与DAP12结合 含ITAM 活化性受体杀伤细胞凝集素样受体1 CD94 NKG2A 抑制性受体2 CD94 NKG2C DAP12 活化性受体 医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室 Back 医学免疫

13、学 上海第二医科大学免疫教研室 Back 非MHC型的受体 细胞毒作用受体 NCR 活化受体 NKp46 NKp30 NKp44 均属KIR家族 NKp46 NKp30表达在所有NK细胞 而NKp44表达在活化NK细胞表面 NKG2D KLR家族成员 结合DAP10 非MHC型活化受体 识别MHC 类链相关的A B分子 MICA B NKG2D对NCR起着非常重要的补充作用 NK细胞的识别 丢失自我 识别模式NK细胞都至少包含一种MHCI类分子抑制性受体 与MHCI类分子结合可抑制NK细胞的功能 被病毒感染的细胞和肿瘤细胞可通过MHCI类分子表达的缺失而逃逸CD8 CTL细胞的监测和杀伤 但一

14、旦MHC分子缺失 可激活NK细胞发挥杀伤功能 NK细胞的生物学功能 杀伤肿瘤细胞 病毒感染的细胞 胞内寄生菌 杀伤真菌NK细胞具有免疫调节功能 NK细胞杀伤作用的机制1 穿孔素 颗粒酶途径 1 穿孔素 在钙离子存在的条件下 可在靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素 孔道 使水和电解质迅速进入细胞内 导致靶细胞崩解死亡 2 颗粒酶 丝氨酸蛋白酶 可循穿孔素在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞 通过激活凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡 2 Fas FasL途径活化后NK细胞 FasL 靶细胞 Fas 形成Fas三聚体 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 与Fas相关死亡结构域蛋白结合 募集和激活caspase8 ca

15、spase8级联反应导致靶细胞凋亡 3 TNF TFNR 1途径TNF 靶细胞 I型TNF受体 结合 形成TNF R三聚体 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 激活caspase8 导致靶细胞凋亡 NKT细胞 是一群细胞表面既有TCR 又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群 NKT细胞存在于胸腺和外周淋巴组织 小鼠NKT细胞主要分布肝脏 胸腺和脾 表达一个半恒定TCR的 链 即V 24 J 18 TCR 链多样性有限 表达TCR和NK细胞受体 NK1 1 NKR P1C CD161 识别抗原 CD1递呈的脂类抗原 CD1d为非经典 类样分子 表达于造血来源的组织细胞表面 如 细胞 细胞等 分为CD1d限制性

16、NKT细胞和CD1d非限制性NKT细胞 CD1d限制性NKT细胞 恒定NKT细胞 iNKT NKT细胞生物学功能 免疫调节和细胞毒作用 分泌IL 4 IFN IL 13和其他细胞因子和趋化因子发挥免疫调节作用 通过分泌穿孔素或通过Fas FasL途径杀伤靶细胞 NKT细胞与自身免疫性疾病 感染性疾病 肿瘤密切相关 T细胞 T细胞表达不同类型的TCR T细胞组成性表达TCR CD3复合受体分子 主要分布于皮肤 小肠 肺等黏膜及皮下组织 在黏膜免疫过程中起重要作用 T细胞分为两类 外周血 T细胞识别磷酸化抗原 上皮内 T细胞多样性有限 不参与淋巴细胞再循环 局部抗感染 T细胞抗原识别谱 T细胞直接识别靶抗原而不识别MHC 抗原肽复合物 无MHC限制性 能直接识别的抗原有应激抗原 磷酸化抗原以及热休克蛋白 识别抗原的特点是感染细胞表达的分子 而不是病原特异性抗原本身 生物学功能 抗感染 抗肿瘤 T细胞抗感染免疫的主要效应细胞 也具有非特异性杀瘤作用 其杀伤机制与NK细胞和CD8 CTL基本相同 免疫监视 免疫调节 分泌IL 2 3 4 5 6 IFN GM CSF和TNF 等多种细胞因子参与