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1、 缓释和控释制剂 第一节概述 缓释制剂系指口服药物在规定溶剂中 按要求缓慢地非恒速释放 且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长 其中药物释放主要是一级速度过程 对于注射型制剂 药物的释放可持续数天至数月 控释制剂口服药物在规定溶剂中 按要求恒速或接近恒速释放 且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长 广义的控释制剂包括靶向制剂 透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂 英文名称 Sustained releasepreparationsControlled relea
2、sepreparationsModified releasepreparations 缓控释制剂的分类 缓释 控释制剂没有严格区分 给药途径 注射 内服 外用制剂给药形式 小丸 片剂 贴剂 微球等类型 骨架型 膜控型 渗透泵型 植入型 经皮吸收等 缓控释制剂的特点 对半衰期短或需频繁给药的药物 可以减少服药次数 提高病人顺应性 使用方便 使血液浓度平稳 避免峰谷现象 有利于降低药物的毒副作用 可减少用药的总剂量 因此可用最小剂量达到最大药效 不是所有的药物都适合制成缓控释制剂 如剂量很大 大于1g 半衰期很长 大于24h 不能在小肠下端有效吸收的药物等 一 溶出原理 通过减少药物的溶解度 以降
3、低药物的溶出速度 达到长效作用 具体方法 1 制成溶解度小的盐或酯2 与高分子化合物生成难溶性盐3 控制粒子大小 二 扩散原理 以扩散为主的缓 控释制剂 药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液 其释药受扩散速率的控制 药物的释放以扩散为主的结构有以下几种 1 水不溶性包衣膜2 含水性孔道的包衣膜 释放速度接近零级3 骨架型的药物扩散 1 水不溶性包衣膜 dM dt 释放速度 A 面积 D 扩散系数K 药物在膜与囊心之间的分配系数 L 包衣层厚度 C 膜内外药物的浓度差 所有参数保持恒定 系零级释放 若其中一个参数或多个参数改变 即非零级过程 2 含水性孔道的包衣膜 释放速度接近零级 d
4、Mdt水不溶性包衣膜 但无K参数制剂的释放接近零级释放 AD C L 3 骨架型的药物扩散 Q 单位面积在t时间的释放量 D 扩散系数 P 骨架中的孔隙率 S 药物在释放介质中的溶解度 骨架中的弯曲因素 A 单位体积骨架中的药物含量 Higuchi方程的假设是 药物释放时保持伪稳态 存在过量的溶质 理想的漏槽状态 药物颗粒比骨架小得多 扩散系数保持恒定 药物与骨架没有相互作用 假设方程右边除t外都保持恒定 则上式可简化为 Q kHt1 2 膜控型缓释 控释制剂可以获得零级释药 其释药速度可通过不同性质的聚合物加以控制 其缺点是膜控型制剂中所含药量比常规制剂大得多 因此 任何制备过程的差错或损伤
5、都使药物贮库破裂而导致毒副作用 骨架型结构中药物的释放特点是不成零级释放 药物首先接触介质 溶解 然后从骨架中扩散出来 这一类制剂的优点是制备容易 可用释放大分子量的药物 膜控型缓控释制剂的累积释放曲线 缓 控释制剂的举例 1 亲水凝胶骨架片的累积释放曲线 利用扩散原理达到缓 控释作用的方法 P396 1 包衣2 制成微囊3 制成不溶性骨架片剂4 增加粘度以减少扩散速度5 制成植入剂6 制成乳剂 三 溶蚀与扩散 溶出结合 释药系统决大多数取决于溶出或扩散 但某些骨架型制剂 骨架本身也处于溶蚀的过程 结果使药物扩散的路径长度改变 形成移动界面扩散系统 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后
6、形成空骨架 缺点则是由于影响因素多 其释药动力学较难控制 缓 控释制剂的举例 1 亲水凝胶骨架片的累积释放曲线 判断骨架型缓控式药物的释放行为可以用Ritger peppas方程 Mt M ktm当m 0 45时为Fick扩散 当0 45 m 0 89药物扩散和骨架溶蚀相互作用 当m 0 89药物释放行为为骨架溶蚀机制 当m 0 5时 此方程称为Higuchi方程 四 渗透压原理 利用该原理制成的控释制剂 能均匀恒速地释放药物 比骨架型缓释制剂更为优越 只要膜内药物维持饱和溶液状态 释药速率恒定 即以零级速率释放药物 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜 故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关 在胃中
7、与肠中的释药速率相等 含药的弹性囊 不含药渗透芯 释药小孔 含药层 半透膜 助推层 3 渗透泵型缓控释制剂的累积释放曲线 膜控型缓控释制剂的累积释放曲线 五 离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树酯 其聚合物链的重复单元上含有成盐基团 药物可结合于树脂上 当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时 通过交换将药物游离释放出来 树脂 药物 X 树脂 X 药物 树脂 药物 Y 树脂 Y 药物 二 缓释 控释制剂的设计 一 影响口服缓释 控释制剂设计的因素 1 理化因素 1 剂量大小一般0 5 1 0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量 2 pKa 解离度和水溶性 3 油水分配系数和分子大小 药
8、物必须保持适当的油水分配系数可得到理想的穿透量 4 稳定性对于一些在胃肠道中稳定性较差的药物 如制备成口服缓控释制剂时 则生物利用都会大大下降 此时必须考虑选择其他给药途径 5 药物与蛋白结合 1 理化因素 许多药物能和血浆蛋白形成结合物 这种结合可影响药物的作用时间 药物血浆蛋白结合物像药物贮库一样 可产生长效作用 但如果药物能和胃肠道粘蛋白结合 这种结合作为药物贮库有利于长效和吸收 如果之中结合不能作为药物贮库 且继续向胃肠道下部转移 则可影响药物吸收 1 理化因素 1 生物半衰期半衰期 1h或半衰期 24h的药物不适宜制成缓释制剂 2 吸收为了维持恒定的血液和组织中药物的水平 药物必须从
9、剂型中均匀释放 并均匀的被吸收 理想的状况时释放的药物完全被吸收 药物吸收的限速过程应是药物从剂型中的释放速度而不是药物吸收的速度 2 生物因素 某些药物在肠道中的吸收波动不定 如在胃肠道中有多个吸收性质的吸收窗 这将会大大影响药物在整个肠道中的吸收速度和程度 这种药物设计口服缓控释制剂是非常困难的 如双香豆素 庆大霉素 卡那霉素等 有些药物在胃肠道通过特殊的转运机制或通过特殊的部位吸收 则此类药物不宜制备缓控释制剂 如核黄素主要通过主动转运吸收 而且主要在肠道上端吸收 制成缓控释制剂生物利用度反而低 2 生物因素 3 代谢 药物的代谢可在各种组织部位进行 但代谢最活跃的部位为肝脏 大多数肠壁
10、酶系统对药物的代谢作用具有饱和性 当药物缓慢的释放到这些部位 由于酶代谢过程没有达到饱和 使较多的药物转换成代谢物 2 生物因素 有两种与代谢有关的情况大大限制了缓控释制剂产品的设计 一种是临床上需要长期给药的慢性病 而这种药物又具有酶抑制作用 如将这类药物设计成缓控释制剂则很难维持均一重现的血药浓度水平 第二是具有明显肠道代谢或首过效应的药物 这类药物因其代谢过程具有饱和性 故因代谢损失的药物量与剂量有关 如将这类药物设计成缓控释制剂 会明显降低药物生物利用度 尽管如此 只要药物的首过代谢不是特别大 或可以预测 仍然可能设计为合理的缓释制剂 2 生物因素 二 缓释 控释制剂的设计 1 药物的
11、选择 缓释 控释制剂一般适用于半衰期短的药物 t1 2为2 8h 半衰期小于1h或大于12h的药物 一般不宜制成缓释 控释制剂 剂量很大 药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物 剂量需要精密调节的药物 一般也不宜制成缓释惑控释制剂 抗生素类药物 由于其抗菌效果依赖于峰浓度 故一般不宜制成普通缓释 控释制剂 适合于制备缓控释制剂的药物包括 抗心律失常药 抗心绞痛药 降压药 抗组胺药 支气管扩张药 抗哮喘药 解热镇痛药 抗精神失常药 抗溃疡药 铁盐 氯化钾等 不适合制备缓控释制剂的药物包括 半衰期小于1小时或大于24小时的药物 剂量很大 药效很剧烈 溶解 吸收很差 剂量需要精密调节的药物 抗生素类药物
12、因抗菌效果信赖于血药浓度 二 缓释 控释制剂的设计 2 设计要求 1 生物利用度 bioavailability 缓释 控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80 120 的范围内 若药物吸收部位主要在胃和小肠 宜设计每12h服一次 若药物在结肠也有吸收 则可考虑每24h服一次 2 峰浓度与谷浓度之比 缓释 控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂 也可用波动百分数表示 根据此项要求 一般半衰期短 治疗指数窄的药物 可设计每12h服一次 而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次 若设计零级释放剂型 如渗透泵 其峰谷浓度比显著低于普通制剂 此类制剂血药浓度平稳 3 缓释 控释制剂的
13、剂量计算一般根据普通制剂的剂量换算 如普通制剂每日服用2次 每次20mg 改为缓控释制剂 则可每日1次 每次40mg 二 缓释 控释制剂的设计 1 仅含缓释或控释部分 无速释部分地计量计算 1 零级释放Dm CVktd例 茶碱k 0 0834h 1V 28 8LC 10 g mltd 12h 则Dm CVktd 10 28 8 0 0834 12 288mg市售产品有250mg与300mg 3 缓释 控释制剂的剂量计算 2 一级释放 Dm CVktd krlkrl为一级释放速度常数 3 近似计算 Dm X0ktd X0 0 693 t1 2 tdX0为普通制剂剂量 3 缓释 控释制剂的剂量计算
14、 1 既有缓释部分又有控释部分的计量计算 DT Di DmDm为缓释部分的药量 Di为速释部分药量DT Di Dm X0 CVktmax CVktd 3 缓释 控释制剂的剂量计算 例 5 单硝酸异山梨酯缓释胶囊X0 20mgk 0 1386h 1Tmax 2hC 0 2 g mlV 48LDi X0 CVktmax 20 0 2 48 0 1386 2 17 34mgDm CVktd 0 2 0 1386 48 24 31 9mgDT Di Dm 17 34 31 9 49 24mg 3 缓释 控释制剂的剂量计算 4 缓释 控释制剂的辅料 缓 控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂 retard
15、ants 控制药物的释放速度 其阻滞方式有骨架型 包衣膜型和增粘作用等 骨架型阻滞材料有 亲水性凝胶骨架材料 有甲基纤维素 羟甲基纤维素钠 羟丙甲纤维素 聚维酮 卡波姆 海藻酸盐 脱乙酰壳聚糖等 蜡质类骨架材料 常用的有动物脂肪 蜂蜡 巴西棕榈蜡 氢化植物油 硬脂醇 单硬脂酸甘油酯等 不溶性骨架材料 有乙基纤维素 聚甲基丙烯酸酯 无毒聚氯乙烯 聚乙烯 乙烯 醋酸乙烯共聚物 硅橡胶等 包衣膜阻滞材料有 不溶性高分子材料如乙基纤维素 肠溶性高分子 如纤维醋酸酯 丙烯酸树脂L S型 羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等 增稠剂 是一类水溶性高分子材料 主要用于液体药剂 常用的有明胶 PV
16、P CMC PVA 右旋糖酐等 致孔剂 PEG PVP 蔗糖 盐类等 丙烯酸树脂系列产品的功能介绍 EUDRAGITRL RS 胃崩型缓控释材料EUDRAGITNE30D 胃崩型缓控释材料 塑性好 无需加入增塑剂 EUDRAGITE 胃崩型的包衣材料EUDRAGITL系列EUDRAGITS系列EUDRAGITRD100 非PH依赖型速崩薄膜包衣 肠溶衣的主要材料 三 缓释 控释制剂的处方和制备工艺 1 骨架型缓释 控释制剂P403 1 骨架片1 亲水性凝胶骨架片2 蜡质骨架片3 不溶性骨架片 2 缓释 控释颗粒 微囊 压制片 3 胃内滞留片 4 生物粘附片 5 骨架型小丸 2 膜控型缓释 控释制剂 1 微孔膜包衣片 2 膜控释小片 3 肠溶膜控释片 4 膜控释小片 5 渗透泵片 尼群地平缓释片的研制及体外释药因素分析 以HPMC和EC和CMC Na为骨架材料 乳糖 微晶纤维素 按处方称取过100目筛的尼群地平与HPMC等辅料 充分混合 80 乙醇为黏合剂制软材 过20目筛制粒 60 烘干 整粒 加1 硬脂酸镁混匀 压片 每片含主药20mg EC用量 0 logMt M 0 954 0
