第十一章 实验研究设计.ppt

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1、 医学统计学 第十一章实验研究设计 本章重点内容1 实验设计的基本要素 2 实验设计的基本原则和误差的控制 3 几种常用的实验设计类型和方法 4 样本含量估计的意义和方法 科学试验做完后去找统计学家进行数据分析 如同病人死了找医生进行尸体解剖 医生会告诉你病人死的原因而不是治病 同样 统计学家会告诉你试验失败的原因而不是找出试验规律 英国RonaldFisher 1890 1962 实验研究的特点和分类 将一组随机抽取的实验对象随机分配到两种或多种处理组 观察比较不同处理因素的效应 实验研究的定义 按受试对象不同 实验研究分为三类 实验研究分类 动物实验临床试验社区干预试验 1 动物实验 用动

2、物作为研究的对象 优点 在许多方面可由实验者作任意的安排 使得研究设计更严密 组间可比性更强 缺点 1 动物实验的结果不能直接解释人类的疾病现象 2 不同种系的动物有不同的生物学特点 因此动物实验必须选择同一种系动物 2 临床试验 1 临床试验的定义是在病人中进行的试验 通过比较治疗组 或预防组 与对照组的结果而确定某项治疗或 预防 措施的效果与价值 实验对象一般为病人 2 临床试验的特点 A 以病人为研究对象与动物实验相比 临床试验外来影响因素更难于控制 因为人有社会属性 受精神因素 心理因素影响 同时临床试验必须在保证病人安全的前提下进行并要符合医学伦理要求 因此 临床试验要求高 实施难度

3、大 B 必须设立对照C 治疗措施属人为的干预性措施D 临床试验是一种特殊的前瞻性研究 尽管它是给予治疗措施后 前瞻性观察治疗效应 但并不要求病人从同一时间开始随访 不过对随访的起点应有明确的定义 3 社区干预试验 实验对象以社区人群作为一个整体进行实验观察 社区干预试验一般不能实施随机分配原则 选择条件相同或相近的两个社区进行对比研究 实验设计意义 实验设计是实验研究具体内容方法的设想和计划安排 它的意义在于能用比较经济的人力 物力和时间 获得较为可靠的结果 并使误差减少到最低限度 实验设计的目标 使处理因素能得到相应 准确的实验效应 实验设计的任务 如何使实验效应单独显示出来 第一节实验研究

4、的基本要素 实验研究的基本要素 处理因素 受试对象和实验效应 例如 研究某种新药的降压效果时 需选入一批原发性高血压病人作为试验对象 服药前后测定病人的血压 以服药前后的所降血压值来评价效果 本研究的处理因素为降压药 受试对象为符合条件的高血压病人 实验效应为降压值 三要素 处理因素 受试对象 某种降压新药 高血压患者 服该药前后血压差 实验效应 一 受试对象 受试对象分为动物和人体两类 受试对象的选择对实验结果有极重要的影响 一 动物的选择要求 1 根据研究课题的目的和要求 选择对处理因素敏感的动物种类和品系 2 决定种类和品系后还要对动物的一般生理指标加以选择 如年龄 体重 窝别和营养情况

5、 二 人的选择 受试人可分为病人和健康人 生理正常值的测定 儿童身体发育的研究 预防接种效果的观察等是在健康人体上进行 但更多的研究需要在病人身体上进行 尤其临床试验 因此 临床试验中一个重要问题是病例选择问题 病例选择的要求 1 病例的正确诊断和正确分期 应采用公认的诊断标准 如没有可自行拟订 包括疾病的病型 分期 病情轻重和急慢性进程的判定标准和判定标准的说明 2 规定病人的纳入标准和排除标准 哪些病人选作观察对象 3 病例的依从性好 服从安排并能坚持合作者 志愿者 volunteer 能否作为研究对象 多数人认为不能将志愿者选作研究对象 4 病例不易失访 退出试验的可能性要小 二 处理因

6、素 处理因素一般是指外部施加的因素 而受试对象本身的某些特点如年龄 性别 疾病等也可以成为处理因素 实验研究的目的就是阐明处理因素作用于受试对象的效应 因此 实验首先要正确 恰当地确定处理因素 确定处理因素要注意事项 1 抓住实验的主要因素 任何一项实验都是由各方面因素组成 而我们不能 也不必要把所知的一切因素都放在一次实验之中 因此 应根据研究目的确定几个主要的带有关键性的因素 2 找出非处理因素 非处理因素不是我们的研究因素 但可能会影响实验结果 产生混杂效应 例如观察两种降压药治疗原发性高血压病人的实验 非处理因素可能有年龄 性别等 不同性别 年龄降压效果可能不一样 若两种降压药组的年龄

7、 性别构成不同 则可能影响降压药疗效的比较 因此 设计时应找出非处理因素在对研究对象进行分组时使非处理因素在两组达到平衡才能消除它们的干扰作用 3 处理因素应当标准化 处理因素标准化是指整个实验过程中处理因素应保持不变 如试验药物在试验过程中 批号 剂量应当一致 手术和操作的熟练程度应当从始至终保持恒定 三 实验效应 效应指标的选择要求 1 选择客观性强的指标 最好选择易于量化即经过仪器测量和检验而获得的指标 对半客观指标 如X线检查等 应注意采用盲法以避免主观因素的影响 2 选择灵敏度高的指标 3 选择精确性强的指标 指标的精确性包括准确度和精密度两个方面 实验效应指标要求既准确又精密 指标

8、的观察要求 在实验效应的观察中应避免带有偏性 所谓偏性是指在实验中由于某些非实验因素的干扰所形成的系统误差歪曲了处理因素的真实效果 在设计中要消除或减少偏性的方法常使用盲法 单盲法 指受试对象不知道设计者的方案 病人不知道服用试验药或对照药 双盲法 病人和医生均不知道病人服用何种药 试验药或对照药 三盲法 病人 医生和数据处理者均不知道何组为试验组何组为对照组 第二节实验设计的基本原则及误差的控制 对照原则重复原则随机化原则 均衡原则 实验设计的三大原则 一 设立对照的重要意义 1 有比较才能鉴别 实验研究最终要回答的问题是干预措施的效果有或无及效果的高或低 要回答这两个问题 只有通过合理的对

9、比鉴别 才能确定干预措施是否有效以及有效程度 而对照是比较的基础 2 对照的设置可以排除非研究因素对研究结果的影响 一 对照原则 实验组的研究因素T产生的效应为E 非研究因素S1产生的效应为e1对照组的非研究因素S2产生的效应为e2要求S1 S2 则e1 e2实验组T S1 E e1对照组O S2 O e2T E 二 对照组设置的要求 除实验组接受的研究因素外 实验组和对照组在其他方面都必须尽可能相同或相近 例如 动物实验 实验组和对照组间动物的种系 性别 年龄 体重 窝别 毛色等尽可能一致 临床试验 实验组和对照组病人的性别 年龄 体质 病情 期 型 等尽可能相同 三 对照形式 对照组不施加

10、任何处理因素 空白对照在动物实验和干预试验中简单易行 但在临床试验中一般不设空白对照 原因 一是容易引起实验组和对照组在心理上的差异 二是存在医德问题 仅在某些病情较轻或长期稳定无任何危险的疾病 如慢性关节炎 HbsAg携带者 近视等可以设置空白对照 1 空白对照 2 安慰剂对照 对照组采用一种无药理作用的 假药 如淀粉 生理盐水等 经加工后 其外形 大小 味道等与试验药物极为相似 不被受试者所识别 使用安慰剂对照可以避免对照组病人产生与实验组不同的心理作用 安慰剂虽对人体无害但亦无疗效 因此 必须注意其使用范围 只用在研究的疾病尚无有效治疗方法或使用安慰剂后该病的病情 临床经过 预后等影响小

11、或无影响时使用 3 实验对照 对照组不施加处理因素 但施加某种与处理因素有关的实验因素 例如 实验组加赖氨酸的面包课间餐对照组面包 4 标准对照 用现有标准方法或常规方法做对照 这是临床试验最常用的对照方法 因为很多情况下不给病人任何治疗是不符合医德的 在临床试验中 标准对照适用于已知有肯定治疗方法的疾病 5 自身对照 对照和实验在同一受试对象身上进行 如以病人用药前后的血压值作对比 此对照简单易行 在临床试验中广泛应用 但其有两个缺陷 一是实验中总是把处理前作为对照 这不符合随机分配原则 二是实验前后某些环境因素或自身因素发生了改变 可能影响实验结果 二 重复原则 重复是指在相同实验条件下进

12、行多次观察 结果的稳定程度 从概率论知道 观察次数愈多 从样本计算出的统计量 如样本均数 样本率等 愈接近总体参数 如总体均数 总体率等 但观察次数也不能太多 否则不仅造成浪费 而且难于控制实验条件 造成实验结果的可靠性差 因此 重复原则的意义是在保证实验结果具有一定可靠性的前提下 确定最小的样本含量 即作样本含量的估计 详见第五节 三 随机化原则 随机化原则是指将研究对象随机分配到各组 使每一个研究对象都有同等的机会被分配到实验组或对照组 一 随机化目的 1 避免有意无意夸大或缩小组间的差别而给实验结果造成偏性 提高组间的可比性 2 数理统计的各种分析方法建立在随机化基础上 二 实验设计的随

13、机化分组方法 最简单的例子是投硬币或抽签的方法 科学实验常用随机排列表数字或随机数字进行随机化分组 二 实验研究中误差来源及其控制 实验研究的结果受到三方面因素的影响 一是实验中采用的实验因素作用的影响 这是所期望的实验结果 二是受到偏倚的干扰 三是受到各种误差的干扰 实验设计的重要任务之一就是采取各种有效措施控制误差和偏倚 使处理措施的效果真正体现出来 一 随机误差它是一类不恒定 随机性变化的误差 在同一条件下对同一对象反复进行测量 在消除或控制系统误差后 每次测量结果仍会出现一些随机性变化 误差 实测值和真实值之差 误差的种类 随机误差和非随机误差 1 随机误差的特点 1 随机误差的出现或

14、大或小 或正或负 服从正态分布 2 不能消除 但可以通过统计学方法控制或估计其大小 2 随机误差的种类抽样误差 随机测量误差 个体变异 二 非随机误差1 过失误差研究者偶然失误照成的误差 通过认真核对予以消除 2 系统误差在实验过程中产生的一些误差 它们的值可以是恒定不变的 或者是遵循一定的规律变化的 则称为系统误差 系统误差的来源 1 来自受试对象 如分配不随机2 来自研究者的误差 1 操作误差 2 顺序误差 3 估计误差 3 来自实验条件的误差 实验过程采用不同的方法 不同的仪器 仪器未校准等 数据的搜集 整理和分析过程都可以产生误差 第三节常用的实验设计类型和方法 一 完全随机设计 简单

15、分组设计或成组设计 将同质的受试对象用随机的方法分配到两个或多个处理组 然后观察实验效应 或者从两个或多个总体中随机抽取部分观察对象 观察实验效应 各组例数相等称为平衡设计 检验效率较高 说明 完全随机设计属于单因素设计 分析某因素不同水平实验效应的差异 1 设计模式研究对象符合标准的研究对象随机化分配实验组对照组实验因素对照因素有效无效有效无效 2 优点 1 设计简单 容易实施 出现缺损数据仍可进行统计分析 2 随机分配能有效地避免某些非实验因素的影响 充分显示实验因素的效应 3 随机分配增强比较组间的可比性 4 设立对照能有效控制非实验因素对实验因素影响 从而有效控制误差 5 满足统计学假

16、设检验 所处理的资料必须随机化 的要求 3 资料的统计分析计量资料 1 成组的t检验 2 完全随机设计的方差分析 3 完全随机设计的协方差分析 计数资料四格表X2检验 行 列表X2检验 等级资料两样本或多样本秩和检验 4 随机分配方法随机数字表法 随机排列表数字法 随机数分配法 随机排列表数字 1 随机排列表用途 观察对象的随机分组和处理因素的随机排列 2 随机排列表使用方法本表有n 10 n 20 n 30 等种 使用时可取任一行的随机排列数字 但不能按列查 例1将10个实验对象 动物或人 随机分到甲 乙两组 1 将10实验对象编号 1 10号 2 抄录随机排列表数字 附表17 仅取0 9 取第一行 3 分组 随机数为双数者 分入甲组 单数者入乙组 结果如下 动物号12345678910随机数字8651439270所属组别甲甲乙乙甲乙乙甲乙甲 例2将15个实验对象随机分到甲 乙 丙三组 1 将15个实验对象编号 1 15号 2 抄录随机排列表数字 附表17 22行 取0 14 3 分组 随机数为0 4者 分入甲组 为5 9者分入乙组 10 14者分入丙组 结果如下 动物号123456