《地特胰岛素合理解决治疗障碍的优势》由会员分享，可在线阅读，更多相关《地特胰岛素合理解决治疗障碍的优势（66页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 新型长效胰岛素类似物 诺和平 地特胰岛素 在合理解决胰岛素治疗障碍中的优势 解放军总医院窦京涛 低血糖和体重增加是胰岛素治疗的主要障碍诺和平 合理解决胰岛素治疗的障碍 主要内容 诺和平的分子结构及长效机制诺和平 有效控制血糖诺和平 安全控制血糖诺和平 显著减少体重增加 低血糖和体重增加是胰岛素治疗最主要的障碍 Base allpatientsincludedinfinalanalysis 我一直担心疾病会恶化 我对我的体重感觉非常焦虑 我非常担心低血糖事件的风险 患者百分数 我的糖尿病使我担心我的经济前景 47 43 40 55 49 39 33 23 来自 低血糖和体重增加是胰岛素治疗的主
2、要障碍诺和平 合理解决胰岛素治疗的障碍 主要内容 诺和平的分子结构及长效机制诺和平 有效控制血糖诺和平 安全控制血糖诺和平 显著减少体重增加 Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 B29 A1 Asn Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Ile Ser Thr Cys Gln Glu Val Ile Cys Cys Cys Cys B28 Lys Pro 诺和平的化学结构 Pro Ly
3、s 地特胰岛素去掉了B30的Thr 在B29连接了酰化的十四烷酸des threonineB30myristilated detemir Karsholm5 1 8 Capillarymembrane 6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合 Capillaryblood 皮下组织 中性澄清液PH 7 4 地特胰岛素在血液中 血浆白蛋白结合 诺和平 的作用机制 延迟作用的位点 主要的延迟作用增强皮下自我聚合 不再延迟与受体结合 皮下组织 循环 组织间液 次要的延迟作用与白蛋白可逆结合缓冲吸收的差异 诺和平 与白蛋白结合不会影响白蛋白和其他药物的结合 在治疗剂量 诺和平只占有白蛋白结合位点的极小
4、部分 白蛋白超过胰岛素60 000多倍 每个白蛋白上有8个结合位点可以结合诺和平 独特的与白蛋白相结合设计在血液中起到重要缓冲作用 诺和平 的结构和作用机制小结 注射部位自我聚合 与皮下组织和血液循环中的白蛋白可逆性结合 低血糖和体重增加是胰岛素治疗的主要障碍诺和平 合理解决胰岛素治疗的障碍 主要内容 诺和平的分子结构及长效机制诺和平 有效控制血糖诺和平 安全控制血糖诺和平 显著减少体重增加 Perugiagroup的研究 大多数研究显示和甘精胰岛素相似的药效学曲线 钳夹实验中诺和平 的药效学曲线 钳夹实验中甘精胰岛素的药效学曲线 Perugiagroup的研究 不是所有实验均显示无峰 0 4
5、U kg 0 8U kg 诺和平 甘精胰岛素 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 葡萄糖输注率 mg kg min 时间 小时 诺和平 作用时间长达24小时与甘精胰岛素相似 KleinOetal DiabetesObesMetab2007 9 290 299 诺和平 1天1次注射与甘精胰岛素具有相似全天血糖谱 胰岛素注射 甘精胰岛素 诺和平 血糖 mg dl KingA Diabetes ObesityandMetabolism 11 2009 69 71 平均剂量 诺和平 26 3U 天 甘精胰岛素 26 6
6、U 天 随机 交叉 双盲研究 在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱 PhilipRaskin DiabetesMetabResRev2009 25 542 548 诺和平 1天1次注射与甘精胰岛素相比HbA1c控制相似 全天血糖谱相似同时具有相似的注射剂量 PhilipRaskin DiabetesMetabResRev2009 25 542 548 低血糖和体重增加是胰岛素治疗的主要障碍诺和平 合理解决胰岛素治疗的障碍 主要内容 诺和平的分子结构及长效机制诺和平 有效控制血糖诺和平 安全控制血糖诺和平 显著减少体重增加 设计胰岛素类似物的目标 Efficacy有效性 Kinetics动
7、力学 Safety安全性 MaintainorImprove 保持或改善 安全性的改善或保持是设计胰岛素类似物的关键领域 分子安全性 代谢安全性 分子安全性促有丝分裂和遗传毒性必须至少与人胰岛素一样 在胰岛素受体上作用的持续时间 与IGF I受体结合的强度 胰岛素 胰岛素受体 代谢效应 例如 葡萄糖摄取 促有丝分裂效应 例如 细胞增殖 胰岛素类似物的分子安全性与受体有关 胰岛素类似物与胰岛素受体 IGF I受体的相互作用应与人胰岛素相似才安全 IGF 1受体 从胰岛素受体的缓慢解离增强了促有丝分裂能力 HansenBF etal Biochem J 1996 315 271 9 人胰岛素 解离
8、缓慢解离快速 LessmitogenicMoremitogenic 促有丝分裂能力弱促有丝分裂能力强 Ratiomitogenic metabolicactivity促有丝分裂 代谢活性比值 Dissociationrateconstant分离速率常数 Kd 体外研究发现更高的IGF 1R亲和力与细胞增殖相关 Kohnetal Peptides2007 28 935 48 人胰岛素 log 相对细胞增殖能力 log 相对IGF 1R亲和力 诺和诺德研发的类似物是安全的 低IGF 1受体亲和力平衡IGF 1受体与胰岛素受体的亲和力 等于或低于人胰岛素从胰岛素受体迅速解离 诺和诺德所有研发的候选胰
9、岛素类似物必须显示 胰岛素类似物的比较 KurtzhalsP etal Diabetes2000 49 999 地特胰岛素平衡了 胰岛素受体 IGF 1受体亲和力 快速胰岛素受体解离 KurtzhalsP etal Diabetes2000 49 999 dataonfile FDA专家意见 地特胰岛素 诺和平 地特胰岛素与结构相关的IGF 1受体的结合亲和力低 和它与胰岛素受体的亲和力是相似的 所以 地特胰岛素和人胰岛素在胰岛素与IGF 1受体亲和力的比例上是大致相近的 地特胰岛素的促有丝分裂能力与人胰岛素相比降低约10倍 美国FDA对地特胰岛素的药理学和毒理学回顾 2003年 Center
10、forDrugEvaluationAndResearchApplicationNumber 21 536 P6 地特胰岛素21项随机对照临床研究的荟萃分析人口学资料 地特胰岛素vs NPH Dejgaardetal submitted EASDWebsite 地特胰岛素恶性肿瘤发生率低于人胰岛素NPH FDA专家意见 甘精胰岛素 很多体外细胞系的研究 显示HOE901 甘精胰岛素 与人胰岛素产品相比与IGF 1受体的亲和力增高4 8倍 在骨肉瘤细胞中应用TdR掺入法分析显示HOE901的促有丝分裂活性比人胰岛素增高3 5倍 这些体外研究的发现与人类临床应用之间的显著性和相关性有待研究美国FDA
11、对甘精胰岛素的药理学和毒理学回顾 2000年 CenterforDrugEvaluationAndResearchApplicationNumber 21 082 P4 Diabetologia 甘精胰岛素和癌症相关性的研究 德国研究 127 031例患者 中 来得时呈剂量依赖性地与癌症风险增加相关 与人胰岛素相比在每日剂量50U时 相对风险 RR 显著增加至1 31 95 可信区间1 20 1 42 日剂量更高时 与人胰岛素相比相对风险进一步增加 瑞典研究 114 841例患者 证实了上述研究的结论 来得时与其它胰岛素相比乳腺癌的相对风险为1 99 95 可信区间1 31 3 03 但是对于
12、其它类型的肿瘤没有发现显著联系 苏格兰 49 197例患者 研究显示 在单独应用来得时的患者 来得时与其它胰岛素相比所有癌症的风险有轻微显著增加 但是作者将这种小幅度增加归因为人群的分配偏倚 英国研究 62 809例患者 没有证实来得时与其它胰岛素相比与癌症风险增加相关 但是显示了二甲双胍在癌症发生过程中的保护作用 一篇伴随的评论文章就此内容进行了详细的讨论 Diabetologia 2009 52 1732 1744 Diabetologia 2009 52 1745 1754 Diabetologia 2009 52 1755 1765 Diabetologia 2009 52 1766
13、1777 进一步的研究显示诺和平 使用安全 MCF7细胞系中各种胰岛素促增殖作用 p 0 05 赖脯胰岛素 MCF7 牛胰岛素 短效人胰岛素 甘精胰岛素 诺和平 门冬胰岛素 4 0 3 5 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 0 对照 1 5nM 增殖的倍数 与对照组相比 150nM 1 5 M n 20 15nM ShuklaA etal EndocrRelatCancer 2009 16 2 429 41 1 5 2 0 1 0 0 5 0 p 0 05 对照 1 5pM 15pM 150pM n 20 短效人胰岛素 甘精胰岛素 MCF7 增殖的倍数 与对照组相比 1型糖尿病患
14、者和健康志愿者注射甘精胰岛素1 11天 其血清游离胰岛素水平为70 90pmol L 注射后峰值220pmol L Heiseetal 2002 2004 Gerichetal 2006 Beckeretal 2008 在MCF7细胞中治疗浓度的甘精胰岛素促增殖作用高于人胰岛素 ShuklaA etal EndocrRelatCancer 2009 16 2 429 41 45thEASD的立场患者不需要停用甘精胰岛素需要进一步的研究患者有权利了解整个事件和过程 EASDWebsite EdwinGale 胰岛素类似物促有丝分裂能力的最新研究 DorisMayerArchivesofPhysi
15、ologyandBiochemistry 2010 1SommerfeldPLOSONE PublicLibraryofSciense 2010 3 胰岛素类似物与细胞增殖作用的一项新研究 PerceptionsvsRealityOptimaldosingofLevemir 39 研究方法 Mayer Chantelau ArchivesofPhysiologyandBiochemistry 2010 1 6 EarlyOnline 0 7 0 8 0 9 1 0 1 1 1 2 1 3 ProliferativePotencyratio foldovercontrol OD 95 CI 地特
16、胰岛素vs NPH 胎牛血清vs NPH Mayer Chantelau ArchivesofPhysiologyandBiochemistry 2010 1 6 EarlyOnline 甘精胰岛素vs NPH 结果 MCF 7的增殖能力 增殖能力用细胞 在含有10 患者血清的培养基中培养 的OD 光密度 值作参考 41 1 11 1 05 1 18 p 0 005 0 99 0 98 1 02 NS 1 02 0 91 1 13 NS 甘精胰岛素促有丝分裂能力的一个新研究 42 M2 Metabolizedins c tissueandinplasma HumanInsulin Glargin M1 新研究 甘精胰岛素促有丝分裂活性的研究结果 IGlaexertshigherbindingaffinitytoIGF 1Rand5 foldgreaterpotencytostimulateIGF 1RactionthanHI asimilarextentasinsulinX10IGla smetabolites M1 M2 havelowerbindingaffinitytoIGF 1
