【最新】髓过氧化物酶

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1、髓 过 氧 化 物 酶 (myeloperoxidase， MPO)又 称 过 氧 化 物 酶 ， 是 一 种 重 要 的 含铁 溶 酶 体 ， 存 在 于 髓 系 细 胞 (主 要 是 中 性 粒 细 胞 和 单 核 细 胞 )的 嗜 苯 胺 蓝 颗粒 中 ， 是 髓 细 胞 的 特 异 性 标 志 ， 随 着 对 MPO 研 究 的 深 入 ， 人 们 发 现 MPO 基因 多 态 性 导 致 个 体 对 一 些 疾 病 易 感 性 的 差 异 ， 与 人 类 多 种 疾 病 的 发 生 、 发 展密 切 相 关 ， 因 此 越 来 越 受 到 国 内 外 学 者 的 重 视 。 髓 过

2、氧 化 物 酶 MPO 研 究1.MPO 的 结 构 髓 过 氧 化 物 酶 (MPO)是 由 中 性 粒 细 胞 、 单 核 细 胞 和 某 些 组织 的 巨 噬 细 胞 分 泌 的 含 血 红 素 辅 基 的 血 红 素 蛋 白 酶 ， 是 血 红 素 过 氧 化 物 酶 超家 族 成 员 之 一 。 MPO 是 I 相 代 谢 酶 。 每 个 酶 分 子 有 两 个 铁 素 基 团 ， 顺 磁 共 振波 谱 表 明 血 红 素 中 的 铁 是 在 甲 酰 基 血 红 素 部 分 。 MPO 的 合 成 是 粒 细 胞 进 入 循环 之 前 在 骨 髓 内 合 成 并 贮 存 于 嗜 天

3、青 颗 粒 内 ， 外 界 刺 激 可 导 致 中 性 粒 细 胞 聚集 ， 释 放 髓 过 氧 化 物 酶 (MPO)。 在 成 熟 的 粒 细 胞 中 ， MPO 是 含 量 最 丰 富 的 糖蛋 白 ， 约 占 外 周 血 多 形 核 中 性 粒 细 胞 (PMNs)内 总 蛋 白 质 含 量 的 5%， 血 液 中95%的 MPO 来 源 于 PMNs。 MPO 的 相 对 分 子 质 量 为 150103， 是 由 2 个 亚 单位 聚 合 而 成 的 二 聚 体 ， 每 个 亚 单 位 又 由 一 条 重 链 ( 链 ,相 对 分 子 质 量 约60103)和 一 条 轻 链 (

4、链 ,相 对 分 子 质 量 约 15103)所 构 成 。 2 个 亚 单 位在 链 处 由 1 个 二 硫 键 相 连 。 重 链 具 有 亚 铁 卟 啉 基 团 ， 说 明 MPO 是 铁 依 赖性 的 。 MPO 以 3 种 亚 形 存 在 于 髓 系 细 胞 中 ， 分 别 为 MPO 、 、 。 3 种 亚型 主 要 是 重 链 有 差 异 ， 轻 链 的 差 异 较 小 ， 导 致 它 们 在 相 对 分 子 质 量 及 疏 水 性等 方 面 不 同 ， 3 种 亚 型 在 功 能 上 的 差 异 还 不 明 确 ， 有 待 进 一 步 研 究 。 2.MPO 基 因 及 其 多

5、 态 性 人 髓 过 氧 化 物 酶 基 因 位 于 染 色 体 17q23?q24， 含有 12 个 外 显 子 和 11 个 内 含 子 ， 长 约 14 638 bp， 调 控 其 基 因 表 达 的 是 生 长因 子 。 MPO 的 mRNA 在 早 幼 粒 细 胞 的 表 达 水 平 最 高 ， 其 次 是 原 始 粒 细 胞 、 幼稚 和 原 始 单 核 细 胞 ； 当 细 胞 分 化 到 成 熟 时 期 ， MPO 基 因 表 达 水 平 迅 速 下 降 。现 已 知 MPO 基 因 首 先 表 达 的 是 一 条 相 对 分 子 质 量 为 89103 的 前 体 蛋 白(pr

6、ecursor protein)， 经 过 翻 译 后 加 工 ， 切 割 成 和 两 种 亚 基 ， 再 聚合 为 成 熟 的 MPO 分 子 ， 加 上 糖 链 ， 最 后 形 成 有 功 能 的 MPO。 MPO 在 基 因 表 达过 程 中 存 在 的 缺 陷 ， 造 成 MPO 基 因 DNA 序 列 发 生 改 变 ， 影 响 其 活 力 。 MPO基 因 的 多 态 性 影 响 其 基 因 的 转 录 和 表 达 ， 对 机 体 的 疾 病 易 感 性 有 一 定 的 影 响 。Chevrier 等 发 现 了 外 显 子 11 处 和 启 动 子 区 域 的 V53F、 A33

7、2V、 I642L 和IVS11? 2A C4 个 新 的 基 因 多 态 性 位 点 ， 它 们 的 作 用 与 功 能 需 要 进 一 步 研 究 。Piedrafita 等 研 究 发 现 与 疾 病 有 关 的 位 点 有 5 个 ：463G/A， R569W， Y173C， M251T 和 外 显 子 9 的 碱 基 缺 失 。 目 前 研 究 最 多 的 是MPO 基 因 启 动 子 区 第 463 位 核 苷 酸 G/A 的 突 变 ， 该 位 点 位 于 SP1 转 录 因 子识 别 结 合 的 顺 式 作 用 元 件 中 ， 内 含 4 个 Alu 重 复 序 列 。 G/A

8、 的 突 变 导 致 位于 Alu 反 应 元 件 的 SP1 转 录 因 子 结 合 位 点 消 失 ， 从 而 使 MPO 转 录 水 平 显 著下 降 。 也 有 报 道 发 现 外 显 子 10 的 密 码 子 569 存 在 C 被 T 替 代 ， 使CGG TGG， 导 致 遗 传 性 MPO 缺 陷 性 疾 病 。 还 有 研 究 报 道 在 MPO 基 因 129 位点 存 在 G 被 A 取 代 ， 使 MPO 基 因 的 表 达 水 平 显 著 降 低 。 另 外 ， 据 有 关 文 献 报道 ， MPO 基 因 463A 等 位 基 因 与 一 些 癌 症 的 风 险 降

9、 低 相 关 。 3.MPO 的 生 物 学 作 用 MPO 是 中 性 粒 细 胞 的 功 能 标 志 和 激 活 标 志 ， 其 水 平及 活 性 变 化 代 表 着 嗜 中 性 多 形 核 白 细 胞 (PMN)的 功 能 和 活 性 状 态 。 纯 化 的 人MPO 活 性 为 25 35 IU/mg， 水 溶 性 好 ， 底 物 H2O2 浓 度 0.8 mmol 时 酶 受 抑制 ， 酶 反 应 最 佳 pH 为 4.5 5.5， 当 pH 10， 或 2 时 酶 失 活 。 MPO 的 主 要功 能 是 在 吞 噬 细 胞 内 杀 灭 微 生 物 ， 利 用 过 氧 化 氢 和

10、氯 离 子 产 生 次 氯 酸 盐 ， 并形 成 具 有 氧 化 能 力 的 自 由 基 。 构 成 MPOH2O2卤 素 系 统 。 许 多 研 究 发 现 ，MPO 不 仅 能 杀 灭 吞 噬 于 细 胞 内 的 微 生 物 ， 而 且 可 释 放 到 细 胞 外 ， 破 坏 多 种 靶物 质 ， 如 肿 瘤 细 胞 、 血 小 板 、 NK 细 胞 、 原 虫 、 毒 素 等 ， 对 机 体 产 生 和 调 节炎 症 反 应 等 多 方 面 发 挥 作 用 。 然 而 ， 在 特 定 条 件 下 ， MPO 催 化 反 应 生 成 过量 的 氧 化 剂 (HOCl、 3氯 化 酪 氨 酸

11、 、 酪 氨 酰 基 、 硝 基 酪 氨 酸 等 )， 超 过 局 部抗 氧 化 剂 的 防 御 反 应 时 ， 就 会 导 致 氧 化 应 激 和 氧 化 性 组 织 损 伤 。 MPO 还 参与 调 节 炎 症 反 应 的 许 多 过 程 ， MPO 缺 陷 的 中 性 粒 细 胞 因 过 量 的 注 入 炎 症 部 位而 发 生 氧 化 反 应 ， 大 量 的 超 氧 化 物 和 氧 化 物 形 成 ， 造 成 炎 症 部 位 组 织 细 胞 损伤 。 此 外 还 有 学 者 发 现 MPO 能 与 DNA 牢 固 结 合 形 成 复 合 物 ， 有 效 保 护 DNA防 止 其 在 氧

12、 化 过 程 中 受 损 ， 从 而 保 证 髓 系 细 胞 的 正 常 分 化 成 熟 及 功 能 。 编 辑 本 段 髓 过 氧 化 物 酶 (MPO)与 相 关 疾 病1.MPO 与 心 血 管 疾 病1.1MPO 与 冠 状 动 脉 疾 病 。 冠 心 病 是 心 血 管 系 统 中 最 常 见 的 疾 病 ， 而 动 脉粥 样 硬 化 (AS)又 是 形 成 冠 心 病 的 重 要 病 理 基 础 。 AS 发 病 过 程 中 通 常 出 现 氧化 低 密 度 脂 蛋 白 ， 进 而 巨 噬 细 胞 吞 噬 脂 质 变 成 泡 沫 细 胞 ， 泡 沫 细 胞 的 形 成 在AS 的

13、发 生 机 制 中 起 关 键 作 用 。 研 究 发 现 MPO 有 促 进 AS 病 变 形 成 的 作 用 ，MPO 通 过 产 生 自 由 基 和 多 种 反 应 性 物 质 ， 促 进 斑 块 形 成 和 不 稳 定 性 增 加 ， 加速 AS 进 展 ， 进 而 引 起 多 种 并 发 症 如 急 性 冠 脉 综 合 征 (ACS)。 研 究 发 现 ，MPO 缺 陷 的 个 体 罹 患 心 血 管 疾 病 的 危 险 性 明 显 下 降 。 MPO 水 平 的 升 高 不 仅 与患 冠 状 动 脉 疾 病 易 感 性 相 关 ， 还 可 以 预 测 早 期 患 心 肌 梗 死 的

14、 危 险 性 。 1.2MPO 与 急 性 冠 脉 综 合 征 (ACS).MPO 促 进 ACS 病 变 形 成 ， 并 影 响 粥 样斑 块 的 稳 定 性 ， 通 过 增 大 氧 化 应 激 而 引 起 ACS。 目 前 的 研 究 表 明 ， MPO 是 预测 ACS 患 者 发 生 不 良 心 血 管 事 件 的 一 个 新 的 预 测 因 子 ， 特 别 是 在 肌 钙 蛋 白T(TnT)水 平 较 低 的 患 者 ， MPO 能 够 识 别 那 些 将 来 发 生 心 血 管 事 件 危 险 性 较 高的 患 者 。 2.MPO 与 肿 瘤 2.1MPO 与 肺 癌 在 肺 部

15、受 微 生 物 侵 袭 、 职 业 暴 露 以 及 吸 烟 时 ， MPO 会 随中 性 粒 细 胞 的 聚 集 释 放 到 炎 症 部 位 。 MPO 可 代 谢 激 活 多 种 与 肺 癌 有 关 的 环 境致 癌 物 ， 能 将 前 致 癌 物 如 多 环 芳 烃 类 的 苯 并 芘 (BaP)转 化 成 具 有 高 度 反 应 性和 致 癌 性 的 活 性 产 物 二 醇 环 氧 化 苯 并 芘 (BPDE)， BPDE 能 与 DNA 形 成 加 合 物并 导 致 姐 妹 染 色 体 互 换 ， 从 而 导 致 肺 癌 。 2.2MPO 与 白 血 病 白 血 病 是 累 及 造 血

16、 干 细 胞 的 造 血 系 统 恶 性 肿 瘤 ， 其 病 因尚 不 完 全 清 楚 。 3.MPO 与 地 方 性 砷 中 毒3.1 近 年 来 ， 随 着 分 子 生 物 学 领 域 的 不 断 发 展 ， 发 现 MPO 在 砷 中 毒 所致 皮 肤 病 变 的 发 生 发 展 中 起 着 重 要 作 用 。 MPO 目 前 被 研 究 者 认 为 可 能 是 砷 中毒 新 发 现 的 一 种 易 感 标 志 物 ， 将 在 慢 性 砷 中 毒 的 早 期 诊 断 和 危 险 评 估 中 具 有重 要 的 意 义 ， 但 国 内 就 这 方 面 的 研 究 还 没 有 涉 及 到 ， 国 外 对 其 深 入 的 影 响 机制 的 研 究 也 不 是 很 多 ， 因 此 还 很 难 在 现 有 的 研 究 基 础 上 建 立 起 砷 中 毒 易 感 性与 MPO 及 其 多 态 性 的 明 确 关 系 ， 还 需 要 进 一 步 的 研 究 证 实 。 4.MPO 与 其 他 疾