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1、前情概要 五类Ig各自的特性补体 概念 活化过程 生物学作用细胞因子 概念 特点 分类 生物学作用 第七章主要组织相容性复合体 Majorhistocompatibilitycomplex MHC 病原生物学与免疫学教研室朱江 学习目标 掌握掌握MHC HLA的概念 MHC I MHC II分子的分布 MHC的生物学功能 MHC多态性的概念 了解了解MHC基因组成 熟悉MHC分子抗原呈递作用的分子机制 HLA的临床医学意义 概述 MHC的发现过程 1980年的诺贝尔医学奖颁给了3位免疫遗传学家 fortheirdiscoveriesconcerning geneticallydetermine
2、dstructuresonthecellsurfacethatregulateimmunologicalreactions GeorgeSnell 1903 1996 美 JacksonLaboratory发现了决定异体移植可能性的遗传因子 首创组织相容抗原的概念 JeanDausset 1916 法 Universit deParis LaboratoireImmuno H matologie验证了人体组织相容抗原的存在 并阐明其遗传因子 BarujBenacerraf 1920 美 HarvardMedicalSchool表明了这些遗传因子的实际作用是调控免疫细胞间的相互作用 调节免疫反应
3、的强度 主要组织相容性复合体系统的发现 GeorgeD Snell1940s发现皮肤移植在同系小鼠体内可以长期生存 但在不同品系的小鼠体内不能生存 根据实验现象提出的问题 1 导致排斥反应发生的物质是什么 2 这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关 3 这种排斥反应的本质是什么 移植抗原 组织相容性组织相容性抗原 histicompatibilityantigen 主要组织相容性抗原系统 majorhistocompatibilityantigen 在众多的组织相容性抗原系统中 能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统 称 也叫主要组织相容性系统 majorhistocompatibilitysyst
4、em MHS 主要组织相容性复合体 MHC 是位于哺乳动物或人类某一染色体上的一组负责编码产生主要组织相容性抗原的紧密连锁的基因群 其及其编码产物除参与移植排斥反应外 还参与免疫细胞的发育 抗原递呈和T细胞活化 并在免疫应答的遗传调控中起重要作用 MHC分子 指的是由MHC基因所编码的基因产物 又称为主要组织相容性抗原 因为这些抗原在器官移植中代表供受双方的组织相容程度 故而亦称为移植抗原或相容性抗原 MHCH 2复合体HLA复合体小鼠H 2分子人类HLA分子 MHC是免疫系统三种主要抗原识别分子之一 即TCR BCR MHC 人 6号染色体 小鼠 17号染色体 统称为MHC分子 第一节HLA
5、复合体 一 MHC的结构及其多基因特性二 HLA的遗传特征 一 MHC的结构及其多基因特性 定位 人第6号染色体短臂 小鼠的H 2复合体位于第17号染色体上 长约3600kb分类 类基因区 B C A座位 类基因区 DP DQ DR座位 类基因区 免疫功能相关基因 血清补体成分 HLA复合体 即人的MHC 位于人类第6号染色体短臂6p21 31 长约3600kb 是迄今已知的人体最复杂的基因体系 传统上分为 类 类和 类 其中经典的HLA 类基因产物具有抗原递呈功能 激活T细胞 参与调控特异性免疫应答 具有极为丰富的多态性 其余为免疫功能相关基因 编码免疫功能相关抗原 一 类基因区 1 包括
6、经典 B C A位点非典型 E F G位点等2 编码产物 HLA A B C肽链即 HLA I类抗原分子的重链3 功能 结合 提呈内源性抗原肽 二 类基因区 1 包括 经典 DP DQ DR位点非典型 DN DM DO位点等2 编码产物 DP A1 B1 DP DP HLA DP A1 B1 DQ DQ HLA DQ DQ A1 B1 DR DR HLA DR DR HLA 类抗原 3 功能 结合 提呈外源性抗原肽 三 类基因区 1 包括 血清补体成分基因和其他血清蛋白基因 2 编码产物 补体C4 C2 B因子TNF HSP70等基因 二 HLA的遗传特征 一 单倍型遗传 HLA表型 基因型与
7、单体型概念 表型 某一个体HLA抗原特异性型别基因型 HLA基因在体细胞两条染色体上的组合 单体型 HLA基因在同一条染色体上的组合 单倍型遗传的意义 亲代与子代之间则必然有一个单体型相同 也只能有一个单体型相同 亲子鉴定 同胞之间比较HLA单体型型别只会出现下列三种可能性 二个单体型完全相同或完全不同的机率各占25 有一个单体型相同的机率占50 器官移植供者的选择 二 多态性现象 多态性 在一随机婚配的群体中 染色体同一基因座位有两种以上等位基因 可编码两种以上的基因产物的现象 1 复等位基因 在一个群体中 位于一对同源染色体上同一对应基因座位上不同的基因系列 增加HLA基因的复杂性2 共显
8、性 一对等位基因同为显性称为共显性 在杂合子状态下 等位基因均表达出相应产物 大大增加了人群中HLA表型的多样性 HLA 类基因的等位基因数及抗原特异性数 MHC多态性的意义 HLA是人体多态性最丰富的基因系统1 抗原提呈 提高人群整体对感染的抵抗力2 人群之间的多样性 对疾病的反应性和易感性 3 同种异体器官移植排斥4 法医鉴定 三 连锁不平衡 连锁不平衡指分属两个或两个以上基因座位的等位基因 同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率 出现的原因 可能是与人类在长期进化过程中的选择压力有关 抗感染能力强的连锁基因群被高频率选择 利于群体生存 eg 在北欧白人中HLA A1和HLA B8
9、频率分别为0 17和0 11 若随机组合 则单体型A1 B8的预期频率为0 17 0 11 0 019 但实际所测行的A1 B8单体型频率是0 088故A1 B8处于连锁不平衡 实测频率与预期频率间的差值 0 088 0 19 0 069 为连锁不平衡参数 在HLA复合体中已发现有50对以上等位基因显示连锁不平衡 第二节主要组织相容性抗原 一 HLA分子的结构二 HLA分子的组织分布和功能三 HLA和抗原肽的相互作用 一 HLA分子的结构 一 HLA 类抗原分子的结构 1 种类 HLA A HLA B HLA C2 分布 所有有核细胞表面3 结构 包括 胞外区 跨膜区 胞内区轻链 2微球蛋白
10、2m 15号染色体编码重链 链 包括 1 2 3 6号染色体 二 HLA 类抗原分子的结构 1 种类 HLA DP HLA DQ HLA DR2 分布 某些免疫细胞 APC 活化T细胞等 3 结构 包括 胞外区 跨膜区 胞内区 链 包括 1 2 链 包括 1 2 抗原结合槽 与抗原肽结合的部位 HLA抗原分子结构 类免疫球蛋白区 跨膜区 胞浆区 3区可被Tc细胞上CD8分子识别并结合 2区可被TH细胞上的CD4分子识别结合 由连接肽 穿膜区和胞浆区组成 具有一定的信号转导功能 是与抗原肽结合的部位 也就是被TCR识别的部位 是与CD4分子或CD8分子结合的部位 二 HLA分子的组织分布和功能
11、HLA分子的分布 1 HLA 类分子 所有有核细胞 含血小板和网织红细胞 表面 还可以可溶形式存在于血清 初乳和尿液等体液中 2 HLA 类分子 1 APC B细胞 单核 巨噬细胞 树突状细胞 2 激活的T细胞 精子和血管内皮细胞 还可以可溶形式存在于血清 初乳和尿液等体液中 3 HLA III类分子 主要是补体等成分 故存在于血清等体液中 三 HLA和抗原肽的相互作用 特点 1 具有一定的专一性 特异性 某一抗原肽由特定型别的MHC分子结合 不同MHC基因个体对同一Ag应答强度的差异 MHC多态性参与免疫应答的调节 2 MHC分子与抗原肽结合的灵活性 MHC识别并结合符合其特征性共用基序的肽
12、段 结构相似的抗原肽可被同一MHC分子结合提呈 3 MHC分子与抗原肽结合的亲和力决定APC的抗原提呈能力 MHC分子与抗原肽结合与解离缓慢 利于T细胞识别 4 MHC 类分子的肽结合槽由 1 2构成 为封闭状 只能结合8 10肽 MHC 类分子的肽结合槽由 1 1构成 为开放状 可结合13 17肽 MHC 类分子提呈能力更强 第三节HLA 和 类抗原的主要生物学功能 一 参与对抗原的加工处理二 约束免疫细胞间相互作用三 参与对免疫应答的遗传控制四 诱导自身或同种淋巴细胞反应五 参与免疫调节六 参与T细胞分化过程 一 参与对抗原的加工处理 内源性抗原外源性抗原 APC 抗原肽 MHC分子复合体
13、 T细胞 免疫应答 抗原肽转运蛋白TAP 多功能蛋白酶LMP 溶酶体 高尔基体 HLA 类分子内源性抗原肽HLA 类分子外源性抗原肽 抗原肽 HLA 类分子复合体 CD8 T 抗原肽 HLA 类分子复合体 CD4 T 抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础 MHC分子抗原肽复合物特征 TCR 抗原肽 MHC复合体 I类分子对内源性抗原的提呈 MHC分子抗原肽复合物特征 TCR 抗原肽 MHC复合体 II类分子对外源性抗原的提呈 二 约束免疫细胞间的相互作用 1 TC 靶细胞相互作用受MHC 类分子约束 TC细胞只能杀伤具有相同MHC 类分子的靶细胞 2 M TH TH B 之间的相互作用同样存在
14、MHC 类分子约束 只有具有同一MHC分子表型的免疫细胞间才能有效相互作用 此为MHC限制性 MHCrestriction 三 参与对免疫应答的遗传控制 MHC基因高度多态性 MHC分子的抗原结合槽存在高度多样性和个体差异性 个体对特定抗原是否产生应答及应答的强度有差异 Ir 免疫应答基因 位于人HLA 类基因区 四 诱导自身或同种淋巴细胞反应 MHC分子是一种同种异型抗原在体外 MHC 类抗原来刺激自身反应性T细胞增殖 发生自身淋巴反应 在体内 MHC 尤其是MHC 类 分子可诱导同种异型个体发生移植排斥反应 自身混合淋巴细胞反应 外周血B细胞和单核细胞等非T细胞在体外培养时能诱导某些自身T
15、细胞发生增殖反应 称为自身混合淋巴细胞反应 autologousmixedlymphocytereaction AMLR 这一部分T细胞称为自身反应性T细胞 作为刺激细胞的B细胞和单核细胞主要是通过其细胞表面的MHC 类抗原来刺激自身反应性T细胞 在体外培养时加入抗MHC 类抗原的抗体可阻断AMLR 关于AMLR的生理意义尚不清楚 可能是机体的一种免疫调节机制 五 参与免疫调节 非T细胞 MHC DQ抗原自身反应性T MHC DR抗原其他自身反应性T 六 参与T细胞分化过程 MHC参与T细胞分化过程的阳性选择和阴性选择 第四节主要组织相容性复合体与临床 一 HLA与排斥反应二 HLA与临床疾病
16、三 HLA与法医学四 MHC与人类学研究 一 HLA与排斥反应 移植排斥反应的本质 免疫应答器官移植手术成功的关键 供者与受者之间MHC型别相符的程度 MHC各基因位点上相同的等位基因数 引起移植排斥反应的抗原 MHC 类和 类分子移植物存活的几率与组织器官来源有关 同卵孪生 同胞 父母 其他亲属 普通人群 不同器官移植时 MHC基因座位的重要性不同 如肾移植MHC座配合的重要性依次是 MHC DR B A 移植物存活的几率与组织器官来源有关 同卵孪生 同胞 父母 其他亲属 普通人群 不同器官移植时 MHC基因座位的重要性不同 如肾移植MHC座配合的重要性依次是 MHC DR B A 1009080706050403020100 1年2年 同卵双生子 N 12 HLA一致的同胞 N 765 尸体捐献者 N 3974 HLA不一致的同胞 N 951 移植物存活率 中华骨髓库 2003年启动200万例入库 二 HLA与临床疾病 一 HLA与疾病的相关性 指携带特定型别HLA基因的个体易患某些疾病 正相关 或对该病有较强的抵抗力 负相关 关联程度指标 相对危险性 RR 如 强直性脊柱炎患者H
