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1、第六章人类代谢和发育中的遗传学问题第一节先天性代谢缺陷及代谢病一 遗传代谢病的主要类型 小分子病 大分子病 又称沉积病 二 遗传代谢病的发病机制1 基因突变引起的酶活性降低或缺乏 代谢终末产物缺乏 底物蓄积 次要的代谢途径加强 中间产物增加 2 物质的转运功能障碍也是某些遗传代谢病的发生机制三 遗传代谢病的临床表现特点神经系统异常代谢性中毒和酮症严重呕吐肝大或肝功能不全特殊气味容貌怪异皮肤和毛发异常眼部异常耳聋第二节分子病点突变 如镰刀型细胞病 终止密码突变 如地贫 移码突变密码子缺失和插入融合基因第三节性别决定及性别发育中的遗传学问题性别的概念性分化 女性激素的产生 男性激素的产生 性分化发
2、育的复杂性和可变性性分化异常 第一节先天性代谢缺陷及代谢病先天性代谢缺陷 是指由于基因突变导致酶在质量上的改变 通过所催化的酶促反应的变化所造成的一类疾病 又称遗传性酶病 酶缺陷的原因 由于编码酶蛋白的结构基因所变化发生突变 引起酶蛋白结构异常或缺失 基因的调控系统发生异常 酶量合成过少或过多 造成代谢改变 80 为常染色体隐性遗传 其余为X连锁遗传和常染色体显性遗传 一 遗传代谢病的主要类型目前已发现有1000余种 不同类型的遗传代谢病种类病种 地区和种族差异很大遗传代谢病多为单基因遗传性疾病 其中多数为常染色体隐性遗传 少数为常染色体显性遗传 X 连锁遗传 Y 连锁遗传 线粒体遗传等 根据
3、异常代谢物的分子大小 可将遗传代谢病分为两类 小分子病 如氨基酸病 有机酸代谢异常 单糖类代谢病等 特点是起病较早 在新生儿起病者可表现为急性脑病 大分子病 又称沉积病 如糖原病 脂类代谢病 粘多糖病 糖蛋白病等 特点是在较大婴儿或儿童期起病 病程多为慢性 进行性过程 二 遗传代谢病的发病机制1 基因突变引起的酶活性降低或缺乏 代谢终末产物缺乏 正常产物合成不足或完全不能产生 例如 白化病 是因酪氨酸酶 该酶催化酪氨酸转化为黑色素 该酶活性降低而致黑色素形成缺乏 如先天性肾上腺皮质增生时 由于21 羟化酶缺乏而致皮质醇合成障碍 出现肾上腺皮质功能不全 Vk 底物蓄积 代谢阻滞后 生化反应的反应
4、物在细胞内蓄积 引起细胞 器官肿大 引起毒性反应和代谢紊乱 例 糖原病I型 葡萄糖 6 磷酸酶缺陷 糖原分解受阻 蓄积于肝内而使肝肿大 且造成低血糖和细胞能量不足 次要的代谢途径加强 中间产物增加 例 苯丙酮尿症 苯丙氨酸羟化酶缺陷 除了苯丙氨酸在体内蓄积以外 由次要代谢途径形成的大量苯丙酮酸也蓄积于体内而引起中毒 苯丙酮尿症因缺乏苯丙氨酸羟化酶不能生成酪氨酸 大量苯丙氨酸脱氨后生成苯丙酮酸 随尿排出而患病 苯丙酮尿症患儿若不治疗或治疗较晚 大部分患儿有智力 运动和语言发育落后 出生3 4个月时 渐出现智能发育不全 步伐小 似猿猴 肌张力增高 易激动 惊厥 毛发发黄 肤白 虹膜呈黄色 白种人呈
5、蓝色 尿汗腐臭 因黑色素合成不足 在生后数月毛发 皮肤和虹膜色泽变浅 皮肤干燥 有的常伴湿疹普通食物 尤其是含蛋白质较高的食物如肉 鱼 虾 蛋及豆制品等 含有较高的苯丙氨酸 故需减少这些食物的食入 儿童调整每日食入不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉的量 2 物质的转运功能障碍也是某些遗传代谢病的发生机制细胞膜主动转运系统 由细胞膜的酶和细胞内能量系统共同作用将生化物质由膜的一侧转运到另一侧 膜的转运功能障碍易见于特殊细胞 如肠道黏膜和肾曲小管的细胞 引起物质的吸收或回吸收障碍 例 肠道对中性氨基酸的转运异常 肾小管酸中毒 磷酸尿性佝偻病等 三 遗传性代谢病的临床表现特点分析病史 家族史 同胞或近亲
6、有相似疾病 同胞有近亲有智力低下 患儿有智力低下 惊厥发作等进行性神经系统变性症状 但不伴明显畸形 婴儿期或新生儿期有反复发作的急性代谢性脑病的表现 临床特征 1 神经系统常 智力落后 惊厥发作 也可有脑瘫 共济失调 锥体外系运动障碍 发生于神经系统中锥体外系 主要表现肌张力障碍和运动障碍 等进行性神经系统变性 2 代谢性酸中毒和酮症 主要见于小分子代谢病 如有机酸代谢病 氨基酸代谢病和单糖类代谢异常 起病早 症状重 3 严重呕吐 常与进食蛋白质有关 枫糖尿症 患儿尿中带枫糖浆气味 等氨基酸病 有机酸代谢病 尿素循环缺陷 4 肿大或肿功能不全 糖原病 肝豆状核变性 半乳糖血症等 5 特殊气味
7、主要见氨基酸和有机酸代谢异常 苯丙酮尿症 其发霉的气味是由于尿 汗等排出苯乙酸 枫糖尿症 支链 酮酸的枫糖味 异戊酸血症 异戊酸汗脚味 苯丙酮尿症由于缺乏苯丙氨酸羟化酶不能生成酪氨酸 大量苯丙氨酸脱氨后生成苯丙酮酸 随尿排出而患病 儿童患者可出现先天性痴呆 出生3 4个月时 渐出现智能发育不全 步伐小 似猿猴 肌张力增高 易激动 惊厥 毛发发黄 肤白 虹膜呈黄色 白种人呈蓝色 尿汗腐臭 因黑色素合成不足 在生后数月毛发 皮肤和虹膜色泽变浅 皮肤干燥 有的常伴湿疹 6 容貌怪异 例 粘多糖病 是因细胞溶酶体酸性水解酶先天性缺陷所致 表现为严重的骨骼畸型 肝脾肿大 智力障碍以及其它畸形 粘多糖病I
8、V型 7 皮肤和毛发异常 例 白化病 酪氨酸羟化酶缺乏 黑色素合成减少 苯丙氨酸羟化酶缺陷 形成苯丙酮尿症 脱发见于多种羧化酶缺乏 脆发见于Menkes病 x连锁隐性遗传的铜代谢障碍综合征 特征是神经变性 特殊的面容与毛发 发育不良 等 8 眼部异常 角膜浑浊见于粘多糖病等 白内障见于半乳糖血症 青光眼和晶体脱位见于同型胱氨酸尿症9 耳聋 见于粘多糖病 某些神经鞘磷脂病 先于性甲状腺功能低下等 遗传代谢病预防 在人群中和患者亲属中进行携带者检出 进行遗传学咨询 避免近亲婚配 以减少隐性遗传病的发生 严重的显性遗传的患者要节育可绝育 对高危妊娠进行产前诊断 阳性者选择性人工流产 减少严重遗传病的
9、出生率 第二节分子病 指蛋白质分子合成异常所引起的疾病血红蛋白由四种珠蛋白肽链组成 它们分别是 肽链 由它们不同的的组合组成各种血红蛋白 血红蛋白异常导致的分子病就是珠蛋白结构的DNA分子结构异常造成的所致 1 点突变DNA分子的碱基转换或颠换造成单个碱基替代 导致三联体遗传密码改变 使得相应在表达翻译的肽链中氨基酸发生改变而导致蛋白质结构改变 例血红蛋白病 珠蛋白 血红素 珠蛋白分子的结构或合成量异常所引起的疾病异常血红蛋白病 镰刀型细胞病 珠蛋白基因突变导致珠蛋白结构异常 链N 端氨基酸排列123456 Hb A 正常血红蛋白 Val His Leu Thr Pro Glu Hb S 病人
10、血红蛋白 Val His Leu Thr Pro Val 2 终止密码突变mRNA翻译蛋白的终止密码子有UAA UAG UGA 当终止密码发生点突变 如UAA转换成CAA 则终止密码变翻译成谷氨胺酰胺 肽链合成无法终止导致肽链延长 相反 肽链某一密码子突变成终止密码时 肽链就提前终止变短 如珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血病 中国人的 珠蛋白基因突变时 使转录mRNA密码子17由AAG转变成终止密码UAG 使翻译的珠蛋白过早地终止 造成 链过短 而无正常功能 导致球蛋白生成障碍性贫血 3 移码突变 4 密码子缺失和插入 5 融合基因 第三节性别决定及性别发育中的遗传学问题性别的概念 何谓男 女
11、 染色体 性染色体是XX或XY 性腺性别 睾丸或卵巢 激素性别 雄激或雌 孕激素 生殖器性别 阴茎或阴道 及男女不同的附属性腺 自认性别 心理性别 性角色 社会性别 等 性分化 胚胎向男性或女性方向分化的过程精 卵结合成受精卵 新生命的细胞分裂将以极快的速度进行 以制造它的所有器官和组织 精子和卵子各自为新生命提供了一套相同数目的染色体 形成含二倍体的个体 这些染色体决定新生命的头发 眼睛颜色 身体大小和其他许多特点 性染色体则决定个体的遗传性别 XX或XY 然后以很快的速度向不断增殖的所有细胞传递 特别是要传递到一组由性染色体支配的特殊细胞群 这些细胞将发展为睾丸 XY 或卵巢 XX 受精卵
12、 第1天 二核融合开始分裂 卵裂 图 性激素的产生为保证婴儿的性器官与其性别相匹配 女性或男性激素开始产生 胚胎自我制造的激素确保男性或女性的特殊器官能正常发育 女性激素的产生 可以保确保女婴出生时具有完全的女性性器官 此外 女婴的宫内发育受母亲自已血液的支持 这些血液含有来自母亲卵巢的激素 所有产生的雌激素保证了女性性器官复合体的形成 如子宫 输卵管 卵巢 阴道 阴蒂和阴唇 在青春期前将保持幼稚状态 当青春期雌激素大量产生时将使女孩发育成成年妇女 男性激素的产生当精子携带的性染色体是Y时 一个由XY信息指导的一些细胞发育为睾丸 它们在宫内便开始分泌男性激素睾酮并带来男性生殖器官的发育 阴茎
13、前列腺 精囊等 青春期之前它们保持幼稚状态 在青春期的迅速成熟确保男孩转变为成年男子 如同女孩初潮是生育能力信号一样 男孩第一次射精将宣布他具有使女性受孕能力 人类所有器官系统中 只有生殖系统是在出生后十几年才开始发挥其功能的 而其他所有系统都是从一出生就开始工作了 性分化发育的复杂性和可变性性分化异常的主要原因 染色体异常 性染色体XX XY所以能决定性别 是因为Y染色体上存在有控制性别的基因 胚胎内有两种性腺 外层组织即皮质 间质组织 即髓质 胚胎内两套导管 苗勒管 午非管 早期胚胎的中性 非女非男 在正常性分化过程中只有一种发育正常 继续存留 而另一种则逐渐退化而消失 转性药 转性药 性
14、分化异常 性染色体的功能出现障碍 就不能形成一个完整的性腺 因而导致性畸形的发生 如 中性人 阴阳人 等 造成原发性闭经 不孕等 例1 先天性性腺发育不全综合症 turner症 核型45 X 或为45 X 46 XX嵌合型 染色体异常 但外生殖器正常 社会性别为女性 发病占女孩1 5000 1 2500 体矮 耳畸形低位 盾状胸 乳间距宽 乳头发育不良 乳腺未发育 肘外翻 手足背面有淋巴性水肿 指甲发育不良 原发闭经 性腺呈条索状 有卵巢基质而无滤泡 外生殖器发育幼稚 先天性性腺发育不全综合症 例2 男性假两性畸形 核型为46 XY 染色体或性腺正常 但外生殖器紊乱 有睾丸 内生殖器或外生殖器
15、具有两性特征 副性征发育不良 特发性男性假两性畸形 患者有或无隐睾 睾丸发育不全 内生殖器官有发育不良的男或女性器官 外生殖器多有尿道下裂 男性副性征发育不良 睾丸女性化 有睾丸 位于腹腔 腹股沟或大阴唇皮下 外阴为发育良好的女性 或有阴蒂肥大 阴道短浅 盲闭 无子宫附件 有附睾和输精管 外观女性 乳房发育 原发闭经 不育 阴毛和腋毛缺少 睾丸易发恶性肿瘤 例3 女性假两性畸形 核型为46 XX 染色体或性腺正常 但外生殖器紊乱 主要是由于先天性肾上腺皮质增生或后天性肾上腺皮质肿瘤等原因引起的 导致肾上腺皮质激素合成障碍而使雄激素合成过多 胎儿体内雄激素过多 会出现外阴男性化 子宫 输卵管 阴
16、道均呈幼稚型 卵巢在过多雄激素作用下 滤泡发育不良 青春期无月经来潮 表现为原发性闭经 外生殖器男性多 多毛 痤疮及声音低沉 使用肾上腺皮质激素治疗 使体内雄激素水平下降 卵巢功能逐渐恢复 出现月经和排卵 异常的生殖器还可做整形手术 例4 真两性畸形 46 XX 47 XXY嵌合型 46 XY 45 X嵌合型 46 XY 46 XX嵌合型 46 XX型 Y染色体易位至X染色体 X阳性 Y阴性 染色体或性腺异常 外生殖器紊乱 患者性腺一侧有卵巢 另一侧为睾丸 或一侧为卵巢或睾丸 另一侧有卵睾 或两侧为卵睾 内外生殖器均有两性特征 副性征可为男性或女性 思考题1 何为遗传性代谢病 遗传性代谢病有哪些特点 2 分子病概的概念3 性别是怎样决定的
