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1、 1 同型半胱氨酸的检测及临床应用 电力医院 马林 2020 5 29 2 认识同型半胱氨酸 高半胱氨酸 或称为同型半胱氨酸或同半胱氨酸 是氨基酸半胱氨酸的异种 在旁链部份硫醇基 SH 前包含一个额外的亚甲基 CH2 2020 5 29 3 前言 同型半胱氨酸 homocysteine Hcy 是一种人体内的含硫氨基酸 为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物 2020 5 29 4 2020 5 29 5 热点 最新热点 许多学者认为血液Hcy升高已成为动脉粥样硬化发生的一个独立危险因子 也成为基础医学和临床医学研究的新热点 最新理念 伴有血浆Hcy升高 10umol L 的原发性高血压定
2、义为H型高血压 2020 5 29 6 同型半胱氨酸 Hcy 能够让四分之三的高血压患者脑卒中死亡风险增加12倍 2020 5 29 7 1 加速氧化及衰老2 损伤你的动脉3 削弱的免疫系统4 对大脑的损伤及降低智商5 增加疼痛 炎症及血栓6 易患癌症及解毒问题7 加速衰老的大脑8 激素问题9 维生素B的缺乏10 SAMe的缺乏 升高可能与这些有关 2020 5 29 8 一 Hcy的存在形式 有研究发现在正常人和高Hcy血症患者血浆中 Hcy大部分 70 80 是与蛋白质结合 血浆中与Hcy结合的是白蛋白 少部分为游离的氧化型形式 20 30 极少部分为游离的还原型形式 小于1 2020 5
3、 29 9 一 Hcy的存在形式 Hcy在血液中的存在方式 部分以同型半胱氨酸 半胱氨酸二硫化物存在 微量以还原型同型半胱氨酸存在 大部分通过二硫键与白蛋白结合而存在 2020 5 29 10 二 影响血液Hcy水平的因素 1 遗传因素 C667T点突变可引起Hcy升高 CBS基因多态性 蛋氨酸合成酶基因多态性 2020 5 29 11 2 性别与年龄 Hcy随年龄增长而升高 而且男性 女性 女性在绝经前的水平较低 绝经后显著升高 认为其机制可能与雌激素水平的变化有关 2020 5 29 12 3 营养因素 VitB6 VitB12 叶酸是Hcy代谢辅酶 它们的水平与Hcy水平呈负相关 摄入不
4、足时 上述三个酶活性下降 则Hcy升高 2020 5 29 13 3 营养因素 饮酒 长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降 从而造成高Hcy血症 饮食中蛋氨酸含量过高 有报道认为高动物蛋白 低植物蛋白饮食可能是高Hcy血症的危险因素之一 豆制品 黑芝麻酱 海藻类较多 胜过牛肉 但是大豆蛋氨酸少 2020 5 29 14 三 同型半胱氨酸致病机理 1 内皮毒性作用 高Hcy可引起内皮细胞损伤 特别是在合并高血压时更易受损 并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维 2 刺激血管平滑肌细胞增生 高Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖 2020 5 29 15 3 致血栓作用 Hcy可促进血栓调节因子的表达
5、激活蛋白C和凝血因子 血小板内前列腺素合成增加 从而促进血小板粘附和聚集容易形成血栓 三 同型半胱氨酸致病机理 2020 5 29 16 Hcy通过多种途径损伤血管 它损伤血管内皮细胞同时刺激血管平滑肌细胞生长 二者导致的损伤阻塞血流通路 Hcy还破坏正常凝血机制 增加血栓形成引起心脏病发作及中风 10 三 同型半胱氨酸致病机理 2020 5 29 17 4 脂肪 糖 蛋白代谢紊乱 Hcy可促进脂质沉积于动脉壁 泡沫细胞增加 还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构 促进斑块钙化 11 三 同型半胱氨酸致病机理 2020 5 29 18 5 干扰谷胱甘肽的合成 谷胱甘肽是一种重要的高氧化剂 它能防止
6、很多细胞成分的氧化互相作用 对血管产生保护作用 Hcy干扰谷胱甘肽的合成 从而对机体造成危害 12 三 同型半胱氨酸致病机理 2020 5 29 19 6 影响体内的转甲基化反应 Hcy浓度的升高会影响体内许多物质的甲基化过程 如核酸 DNA和RNA 蛋白质 髓磷脂 多糖 胆碱和儿茶酚胺类的甲基化 甲基化能力的降低影响细胞的发育及分化 这是Hcy致病的关键因素 三 同型半胱氨酸致病机理 2020 5 29 20 四 我院Hcy循环酶法实验参数的设计 下面列举电力医院OLYMPUS的实验参数 SampleVolume 样品体积 9ulR1Volume 试剂1体积 167ulR2Volume 试剂
7、2体积 45ulMeasureWave1 主波长 340nmMeasureWave2 副波长 700nm 2020 5 29 21 METHOD 反应类型 ENDMethodPoint 反应点 20 27ReagentODLimit 吸光度范围 2 0 2 5DynamicRange 反应范围 3 50CalibrationType 定标数 1点Unit 单位 umol L 四 我院Hcy循环酶法实验参数的设计 2020 5 29 22 五 同型半胱氨酸的临床应用 18 2020 5 29 23 1 心血管病防治 1 HCY升高与动脉粥样硬化 AS 的关系 临床上发现高胱氨酸尿症病人早年多因全
8、身动脉粥样硬化和血栓形成死于脑梗塞和心肌梗塞 这与血中Hcy升高有关 19 2020 5 29 24 动物注射Hcy后引起高Hcy血症 2 3个月后发生动脉粥样硬化 认为高Hcy血症是发生动脉粥样硬化的独立危险因素 20 1 心血管病防治 2020 5 29 25 3 Hcy水平与心血管疾病的危险性通过血管内超声观察AS斑块情况 观察到血浆HCY浓度8umol L时 斑块明显增大 0 27 1 04 p 0 001 表明与冠状动脉病变程度呈正相关 24 1 心血管病防治 2020 5 29 26 有研究表明 轻度 中度Hcy水平升高可使心血管疾病死亡危险性增加4 6倍 血浆总Hcy水平每升高5
9、 mol L则CHD危险性男性增加60 女性增加80 1 心血管病防治 2020 5 29 27 Hcy与心力衰竭的相关性更为密切 对尚未出现心脏病症状者来说 Hcy升高者患心力衰竭的危险可加倍 妇女的危险可增加3倍 27 1 心血管病防治 2020 5 29 28 2 HCY与神经系统疾病 血浆Hcy 15umol L为高Hcy血症 普通人群血浆Hey水平升高者只有不到5 而在脑卒中患者中可达30 40 28 2020 5 29 29 Hcy的升高是与中风有重要关联的危险因子 美国最新的数据显示中年后期男性中风发病率 处于55 64这个年龄段的男性相对于45 54年龄段的男性而言 前者患中风
10、的几率是后者的三倍 2 HCY与神经系统疾病 2020 5 29 30 惠汝太教授等的研究结果显示 随着Hcy浓度增高 脑中风危险度增加1 87倍 30 2 HCY与神经系统疾病 2020 5 29 31 高HCY是造成老年痴呆症与帕金森的重要因素 1092例 76岁 追踪调查8年Hcy值 结果 Hcy超出14 mol L 患老年性痴呆的危险性增加1 8倍 患多异古怪痴呆发生率增加1 6倍 Hcy水平大于11 2 mol L的病人 三年后随访 发现他们大脑颞叶 包括海马 快速萎缩 31 2 HCY与神经系统疾病 2020 5 29 32 3 糖尿病及并发症防治 血浆Hcy水平可作为2 型糖尿病
11、患者患大血管疾病的独立危险因素 监测糖尿病患者Hcy水平有利于对其预后的评估 Hcy升高在糖尿病伴肾脏 视网膜及血管并发症的患者更为严重高Hcy血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展 32 2020 5 29 33 4 CRF并发症防治 慢性肾功能衰竭 CRF 患者普遍有高Hcy血症 其发生率是正常人33倍 尿毒症时一方面肝脏蛋氨酸腺苷转移酶活性升高 导致S 腺苷蛋氨酸水平升高 另一方面肾功能下降使Hcy代谢的必需产物 丝氨酸合成减少 导致Hcy代谢受抑制引起Hcy的堆积 33 2020 5 29 34 5 肺血栓栓塞症防治 高Hcy血症 20 mol L 使得深静脉血栓的危险性明显增大
12、高Hcy血症可使深静脉血栓发生率增加4倍 高Hcy是我国汉族人群肺血栓栓塞症 PTE 发病的一个独立的危险因子 降低Hcy可降低国人静脉血栓栓塞症 VTE 的危险 34 2020 5 29 35 6 预测骨折风险 高Hcy的人容易骨折 高Hcy组与低Hcy组相比 男性的骨折风险为后者的4倍 女性为1 9倍 老年人骨折中19 是由高Hcy引起的 Hcy阻碍骨胶原纤维状蛋白质形成网状结构的作用可能就是高Hcy者容易骨折的原因 35 2020 5 29 36 7 诊断与监测肝损伤 血浆Hcy浓度在急性肝病和慢性肝病患者间差异有显著性 血浆Hcy浓度对于慢性肝损伤的敏感性为91 特异性为89 以病理组
13、织切片对照敏感性为94 特异性为89 血浆Hcy浓度检测还可应用于对普通人群慢性肝病的筛选 36 2020 5 29 37 8 优生优育与母婴健康 血中Hcy值高的妇女容易产生妊娠并发症 32 早产 38 新生儿体重减低 99 孕妇检测Hcy对防治妊娠并发症与优生优育 预防早产 流产 新生儿体重减低 胎儿神经管畸型等 具有重要意义 37 2020 5 29 38 9 肿瘤防治 未服抗叶酸药物的乳腺癌 卵巢癌和胰腺癌中有许多患者的血清Hcy升高 Hcy升高是因肿瘤细胞的快速增殖所致 许多恶性肿瘤细胞有对蛋氨酸的依赖性 蛋氨酸的依赖或高Hcy血症可能是恶性肿瘤一种表型的表达 38 2020 5 2
14、9 39 Hcy血清浓度的变化与血清肿瘤标志物CA125 CA15 3 CA19 9及CEA的变化是平行的 这提示血清Hcy与肿瘤标记物一样反应肿瘤细胞的活性或肿瘤细胞的快速增生状况 9 肿瘤防治 2020 5 29 40 什么样的人需要做HCY检查 已有CHD 脑血管病或周围AS病者 有高血压 糖尿病 肥胖 吸烟者 有CHD或AS家族史者 尤其是直系亲属中有早发病或早病死者 2020 5 29 41 什么样的人需要做HCY检查 有黄瘤或黄疣者 有家族性高脂血症者 40岁以上男性及绝经期后女性 2020 5 29 42 六 血标本采集注意事项 样品为血清或血浆 空腹8h以上 采血后1h之內离心
15、分离 置干净试管中保存 样本稳定性 室温 2 7天 2 8 14天 20 几年 样品不宜反复冻融 血红蛋白 胆红素 甘油三脂等对Hcy结果干扰小 2020 5 29 43 七 Hcy参考值 空腹血浆总Hcy水平正常值为5 15umol L理想值 10umol L高于15umol L被认为是高Hcy血症将高Hcy分为轻 中 重度 其空腹血浆浓度分别为15 30 31 100及大于100umol L 2020 5 29 44 八 高Hcy血症的预防及治疗 可预防及治疗高Hcy血症的药物 叶酸维生素B6维生素B12甜菜碱依那普利叶酸片 依叶片 依那普利叶酸片 是治疗H型高血压和我国预防脑卒中的新思路 2020 5 29 45 结语 Hcy作为独立的心血管风险指标已被广泛接受 中国高血压人群75 为H型高血压 高Hcy是脑卒中的独立危险因素 许多有关高Hcy血症的生化基础有待明确 Hcy与各种疾病的关系及防治仍需继续探讨 2020 5 29 46 谢谢大家 电力医院 马林
