沙利度胺的临床应用ppt课件

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1、 沙利度胺的临床应用 甘肃重离子医院甘肃武威肿瘤医院张雁山MD20180918 沙利度胺治疗肿瘤的应用 沙利度胺治疗风湿疾病的应用 沙利度胺的简要回顾沙利度胺大事记沙利度胺作用机制沙利度胺临床用途沙利度胺治疗狼疮皮疹的临床研究进展 反应停 事件 沙利度胺 反应停 酞胺哌啶酮 是德国制药商格兰泰公司二十世纪50年代推出的一种镇静剂 为谷氨酸衍生物于20世纪50年代最先在德国上市 作为镇静剂和止痛剂 主要用于治疗妊娠恶心 呕吐 因其疗效显著 不良反应轻且少 而迅速在全球广泛使用 但是在短短的几年里 全球发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿 调查研究发现 导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的

2、沙利度胺 刹时 沙利度胺由宠儿变成了弃儿 全球几乎禁用沙利度胺 反应停 事件 柳叶刀 澳大利亚产科医生WilliamMichaelreed报告 反应停导致婴儿畸形 接生的产妇中 许多人产下婴儿患有罕见的畸形症状 四肢发育不全 短得就像海豹的鳍足 命名为 海豹肢症 这些产妇有共同的妊娠期间服用 反应停 经历 1961年 反应停因此禁用 这时候欧洲和加拿大已发现8000多名海豹肢症婴儿 William第一次把海豹肢畸形与反应停联系起来 反应停 事件 随后的毒理学研究 沙利度胺对灵长类动物有强致畸性人体内的一种酶把反应停转化成有害异构体而引起畸胎反应停副作用发生于妊娠早期机制 抗血管生成更多的研究发

3、现 抗肿瘤血管生成抑制炎性因子分泌与表达 TNF INF IL 6 IL 10 IL 12 COX 2 NF B针对恶性肿瘤细胞的抗增殖促凋亡及影响细胞迁徙效用 沙利度胺大事记 1953年 1957年 1961年 1965年 1994年 2006年 沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成 沙利度胺在欧洲首次上市 主要用于预防妊娠性呕吐 发现沙利度胺与新生儿畸形有关 被禁用 反应停事件 发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑 美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害 美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤 沙利度胺 莎士比亚式的传奇历程 1 近150项有关沙利度胺的临床试验正在进行中 涉及50多种疾病 发现沙利

4、度胺有抑制肿瘤坏死因子 TNF 作用 抗炎作用 发现沙利度胺有抗血管新生作用 抗肿瘤作用 1991年 1998年 1 A Keithstewart Science17january2014 沙利度胺七大药理作用 thalidomide 抗新生血管 抗TNF 免疫调节 诱导凋亡 抗纤维化 抗增殖 镇静 沙利度胺作用机制 沙利度胺抗炎及免疫调节机制 浆细胞 效应B细胞 类胰岛素样生长因子 血管内皮生长因子 碱性成纤维细胞生长因子 细胞间黏附分子血管细胞黏附分子 白介素6 肿瘤坏死因子白介素 1 IL 2 IFN 释放细胞毒介质 NK细胞 3 抗肿瘤作用 2 抗血管新生 1 抗炎作用 血管 1 2

5、1 2 3 抑制B细胞 激活 抑制B细胞 诱导肿瘤细胞凋亡 单核细胞CD8细胞 基质细胞 1 2 3 4 5 独特分子结构 谷氨酸衍生物非巴比妥类镇静药物分子式是C13H10N2O4S 和R 两种旋光异构体生理条件下互相转化而成R 镇静催眠 靶位 前脑睡眠感受器S 抑外周血单核细胞释放TNF 抑制血管生成和抗炎作用 系致畸之本 作用机制 IL 2 IFN 释放细胞毒介质 NK细胞 细胞毒作用 抗血管生成 抗炎 血管 1 2 1 2 3 激活 诱导肿瘤细胞凋亡 单核细胞CD8细胞 基质细胞 1 2 3 4 5 3 PaulRichardsonetal JournalofClinicalOncol

6、ogy Vol22 No16 August15 2004 pp3212 3214 沙利度胺治疗肿瘤的应用内容 抗恶性肿瘤血管生成治疗癌性恶病质增敏化疗 放疗 多用途 辅助用药 抗恶性肿瘤血管生成 抑制新生血管形成佐证 治疗麻风节结状红斑效果良好导致新生儿先天畸形机制之一实验研究证实 抗肿瘤血管生成机制 降低人胃癌 食管鳞癌裸鼠模型组织VEGF 降低微血管密度抑瘤效果与人恶性肿瘤模型组织bFGF表达呈正相关抑制COX 2活性 下调COX 2催化前列腺索PEG2表达间接抗血管生成通过合成整合素 调控血管生成血管内皮细胞生长因子 VEGF 可由恶性肿瘤组织分泌 与肿瘤血管生成密切相关碱性成纤维细胞生

7、长因子 bFGF 参与新生血管形成过程多环节 明显促进新生血管形成 抗恶性肿瘤血管生成 抗肿瘤血管生成临床研究在进行中多发性骨髓瘤 骨髓微血管密度 MVD 降低急性髓性白血病 MVD bFGF降低原发性肝细胞肝癌VEGF bFGF同步降低子宫内膜癌 可溶性血管内皮细胞蛋白c受体 sEPcR 降低前列腺癌 VEGF bFGF同步降低子宫平滑肌瘤 bFGF sEPcR降低脑胶质细胞瘤 bFGF降低血管内皮细胞生长因子 VEGF 可由恶性肿瘤组织分泌 与肿瘤血管生成密切相关碱性成纤维细胞生长因子 bFGF 参与新生血管形成过程多环节 明显促进新生血管形成 抗恶性肿瘤血管生成 抗肿瘤血管生成治疗已显示

8、极大潜力更广泛更深入临床研究 筛选适应症 疾病种类 分子分型 临床分期确定最佳给药剂量确定最佳治疗疗程确定联合治疗方案与化学治疗 生物治疗及放疗等联合筛选疗效预测分子靶标VEGF bFGF MVD等 癌性恶病质 复杂的能量 营养素代谢障碍恶性肿瘤细胞分化迅速竞争摄取葡萄糖 脂质和氨基酸机体三大营养素异常代谢热量 氮的需求增大肌肉萎缩 厌食 贫血单纯营养支持不能解决问题 脂肪降解 脂肪氧化 机体体脂储存 脂肪酸利用 蛋白质合成和分解 负氮平衡蛋白质转变率 骨骼肌 内脏蛋白消耗 血浆氨基酸谱异常 葡萄糖是肿瘤细胞唯一能量来源Warburg效应 糖异生作用增强胰岛素抵抗 肿瘤病灶分泌炎性反应细胞因子

9、 机体组织分解因子机体发生全身炎性反应 神经内分泌应激反应激活 减少炎性因子分泌 表达解除胰岛素抵抗强化促合成代谢过程促能量 营养素吸收利用 肿瘤病人蛋白质降解 至少三条独立机制 溶酶体蛋白酶途径钙依赖的蛋白酶途径ATP 泛素 蛋白酶体途径主要机制TNF IL 1 IL 6 IFN 以及蛋白降解诱导因子等触发该途径 参与癌性蛋白质代谢 抑制癌性蛋白质降解细胞毒作用同步存在 2010年发现沙利度胺与CRBN cereblon 直接结合CRBN则与另外三种小分子蛋白组成E3泛素连接酶复合物 CRL4 2014年发现 Nature 结合CRBN后 阻止部分底物的结合 却又促某些底物如IKZF1 IK

10、ZF3的结合既是激动剂又是拮抗剂作为拮抗剂 抑制骨骼肌蛋白泛素化过程作为激动剂 激发转录因子IKZF1 IKZF3的泛素化 A KeithStewart 2014 Howthalidomideworksagainstcancer Science 343 6168 256 257 Oesophagealcancerandcachexia theeffectofshort termtreatmentwiththalidomideonweightlossandleanbodymass Z H KHANetal AlimentPharmacolTher2003 17 677 682 短期治疗增加食管癌

11、恶液质患者体重 11例患者 2周等热量饮食 之后2周沙利度胺200mg d Oesophagealcancerandcachexia theeffectofshort termtreatmentwiththalidomideonweightlossandleanbodymass Z H KHANetal AlimentPharmacolTher2003 17 677 682 短期治疗增加恶液质患者瘦体重 单药沙利度胺增加食管癌恶液质患者体重和瘦体重 治疗晚期胰腺癌恶液质单中心开放性研究 Gut2005 54 540 545 改善恶液质患者体重及臂肌体积 体重改变4周8周臂肌改变4周8周握力改变

12、4周8周 APhaseIIDoseTitrationStudyofThalidomideforCancer AssociatedAnorexia MellarDavisetal JPainSymptomManage2011 单药显著改善肿瘤恶液质多种不良症状 食欲 疼痛 失眠 烦躁改善生活质量 35个肿瘤恶液质患者 给予沙利度胺50mg d 治疗2 3周 症状食欲 NRS评分 食欲 CAT评分 其它症状出汗疼痛失眠呕吐乏力烦躁生活质量生活质量 CAT评分 联合醋酸甲地孕酮治疗癌性恶病质 温宏升等 化疗杂志 瑞士 2013Feb7 58 6 461 467 显著改善恶液质患者多种不良症状 主要终

13、点事件乏力体重生活质量次要终点事件食欲IL 6TNF GPSECOGPS握力 GPS 格拉斯哥预后评分ECOG 体力状态评分 对照组 n 54 MA320mg d 抗癌性恶病质机制 抑制促蛋白质分解细胞因子 TNF IL 1 IL 6 IFN 以及蛋白降解诱导因子等的活性和表达细胞毒 抗血管生成 癌组织活性 促分解细胞因子 改善患者失眠抗焦虑和抑郁止呕吐 增敏抗肿瘤化疗 临床研究多 涉及疾病广 证据力度渐强前列腺癌 临床研究相对多 可见 期资料原发性肝细胞肝癌 临床研究相对多 无 期资料肾癌 临床研究少 可见 期大样本研究报告胰腺癌 临床研究少 无 期资料非小细胞肺癌 临床研究少 无 期资料

14、存在不同声音软组织肉瘤 临床研究少 无 期资料其他 脑胶质细胞瘤 结直肠癌 卵巢癌 恶性胸腹水 治疗前列腺癌 ADoubleBlindRandomizedCrossoverStudyofOralThalidomideversusPlaceboinPatientswithStageD0AndrogenDependentProstateCancerFollowingLimitedHormonalAblation WilliamD Figgetal JUrol 2009March 181 3 1104 1113 GnRH A 促性腺激素释放激素类似物T 睾酮DHT 二氢睾酮 沙利度胺治疗雄激素依赖性

15、前列腺癌 结果 中位PSA进展时间 JUrol 2009March 181 3 1104 1113 OPA阶段 中位PSA进展时间无差异 Thalidomide Placebo 47 患者减药 但可耐受 OPA OPB阶段 结果 中位PSA进展时间 JUrol 2009March 181 3 1104 1113 OPB阶段 显著延缓PSA进展 Thalidomide Placebo 治疗雄激素依赖性前列腺癌 有效控制PSA进展 耐受性好 血清T和DHT治疗前后无显著差异 OPB 治疗原发性肝癌 联合肝动脉栓塞化疗延长疾病进展时间 郝明志等 癌症 ChineseJournalofCancer 2

16、007 26 8 861 865 结论 明显延长原发性肝癌患者TACE术后疾病进展时间 治疗组内分层分析 服沙利度胺3个月以上者与不足3月病例相比 生存期差异有显著性 单药术后辅助治疗显著延长DFS Berlin Germany Saturday02April2011 InternationalLiverCongress2011 Inthedouble blind placebocontrolled randomized comparativephase IIstudy 42patientsweregiven200mgperdayoraldoseofthalidomide ArmA 21patients or200mgperdayoraldoseofplacebo ArmB 21patients Patientsstartedtreatmentwithin6weeksofcompletetumorresectionandcarriedontreatmentfor12months oruntiltheyencountereddiseaserecurrence intolerablytox