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1、美国FDA审计检查培训美国FDA审计检查培训2010年2月24日 US Generic Case Study 2005.5.2 US FDA Started Inspection2005.5.16 CEO Fast Growth vs Quality2005.5.18Stock drop USD26.49 to USD6.262005.5.19 Product Recall2005.5.23 Stop Operation/DistributionCEO resigns, COO stepped in2005.6.30Layoff, No date for resuming Ops2005.7.
2、1 FDA completed Inspection2005.7.6 FDA issued 4832005.7.7Acting CEO resigns2005.7.8 CSO replied to FDA2005.7.18File Chapter 11， Propose a plan2005.7.22NASDAQ excluded the company2005.8.15 FDA refused reform plan2005.8.16Company was for sale, stock 0.31 USD美国仿制药案列12005.5.2 US FDA 第一天开始检查2005.5.16 发现问
3、题，CEO说发展大快造成质量问题2005.5.18股票从 USD 26.49 掉至 USD 6.262005.5.19 招回部分产品，并停发所有产品CEO辞职，COO成为CEO2005.5.23 停止生产，招回所有产品，撤回7ANDA2005.6.30继续裁员, 不保证何时恢复生产2005.7.1 FDA 结束检查2005.7.6 FDA 公布 483报告2005.7.7二个月的 CEO 辞职2005.7.8 首席科学家回复 FDA，强调自愿停产2005.7.18申请破产2005.7.22NASDAQ 不在用其计算指数，公司提出整改2005.8.15 FDA 拒绝了整改计划，公司宣布出售200
4、5.8.16股票掉至 0.31 USDUS FDA 发现的问题质量控制部门没有为分析人员提供足够的培训对OOS产品没有经常重新取样，进样，数据处理没有适当记录，调查，解释为何要重新SAMPLE实验室记录和结果，样品进样，数据无核实审阅QA、QC职责，程序无适当记录，没遵守。实验室的记录本的分发及控制没被遵守，找不到在原始电子数据中发现OOS的结果被做假了。案例2 （2007）没有经过工艺验证的一个6 步化学反应的3次API批记录每一个反应，没有中控质量（In Process Control) 数据每一步反应结束后，没有质量分析数据生产SOP指令简单，承认第二人无法按指令重复生产三批第四步反应的
5、得率都被改动50（一次有更改记录）三批第五步反应的起始原料都被改动50这三批是在多功能的API设备中进行，但无清洗验证另一验证过的工艺在更改后没有重新验证。案例3 （2007）SFDA检查零缺陷，颁发了GMP认证经过多个跨国制药公司的cGMP审计验证主计划的审阅批准时间置后于IQOQPQ的执行时间IQ只有对设备型号，材质，尺寸的确认内容OQ部分确认无法进行多功能生产设备没有清洗验证纯化水系统重新验证过期无工艺验证，无分析方法验证，无电脑验证无API稳定性试验的实施，无杂质分析的实施半年无QA Director 总监，质量文件没人签字案例 4 （2007）QA,QC 管理人员的无履历记录无质量手
6、册重新测试的产品没有调查报告没有cGMP内审质量年审无签字及完成时间多功能生产设备没有清洗验证管道标识脱落无验证主计划无CAPA纠正预防SOP无系统合适性 SYSYTEM SUITABILITY SOP案例 5 （2007）无QA经理，由R&D经理兼任无cGMP培训SOPcGMP质量体系SOP内容基于ISO9000没有供应商cGMP外部审计及其SOP所有的SOP没有起草人，及批准人无实验室人员技术培训记录租用第三者厂房设备生产交叉使用，没有清洗交接记录培训记录的时间在培训计划时间之前（先培训，后计划?）无CAPA纠正预防措施SOP压力表，温度计，流量表无效准记录日本案例 6 （2006
7、）无对供应商进行cGMP审计的SOP及记录无工艺验证无验证主计划SOP起草，审阅，批准均为一人设备控制器误报警没有消除控制设备及实验室的计算机没有验证无管理MSDS (物料安全数据资料）的SOP无TSE/BSE （动植物性原料来源）SOP无药物不良反应报告处理的（ADVERSE EFFECT）SOP美国国内FDA检查: 1/2004 thru 3/2005785 Inspections Top 30 Observations (1974)Quality: 937Laboratory: 371Facilities/Equipment: 347 Production: 210 Materials:
8、 109Packaging/Labeling: 02005 US FDA 483的缺陷分布分析方法 4% SOPs的不足8水系统4 实验记录8洁净区4 OOS （不合格） 10设备确认4 实验室控制 13设备清洗 6 工艺验证 4生产记录6 其它 20生产工艺控制 7案例 7（美国先灵保雅2001）一（IPC）在工艺验证时超标，没有停止验证，理由是IPC不是放行（RELEASE）数据。当工艺验证出问题时，又加了一个批次，但没有按照验证方案进行所有项目的确认。一个药品没有完成3批的工艺验证。后续批次产品已投放市场实际运行的工艺与所谓验证过的工艺不是一回事在一个药品上发现被标签渗透污染，但对同类型
9、标签产品没有进行调查跟踪在一TLC上又发现了一个点，然后在另一批次中也发现了这一点，公司推论可能是产品的特征点。案例 7a（美国先灵保雅2001）42个供应商，16个从未去审计过，4个两年内无审计一个测试不合格（OOS），公司发出了一个全球更改（CHANGE CONTROL）通知取消此测试。事后因更改通知为依据，声明那个OOS无效。对5个API没有杂质分析其中一个API的COA也没有杂质含量9批次中有7批杂质超标，但产品还是投放了市场。之后公司干脆取消了杂质测试及杂质数据的收集一个产品在9个月中客户投诉275次，公司没有执行CAPA，公司也没有对投述的问题进行有效的调查分解产物的杂质，新测试方
10、法认为此杂质在已批准的NDA的样品中也有案例 8（美国ANDREX 2006）质量控制部门缺乏足够的权利来检查生产记录以防止差 错，并对发生的差错进行充分的调查质量控制部门没有有效的检查验证结果。在验证出现重大 偏差的情况下，产品还是放行了测试仪器及设备没有达到可使用的标准对出现OOS（不合格）产品，及工艺偏差，公司没有从科 学的角度来调查根因分析来实施CAPA。清洗和维护程序SOP对方法，设备及物料的描述不够充分对药物接触过的设备，包括简单器具的清洗剂维护SOP， 没有完全的执行。分析方法的验证不合适. 无法解释偏差的调查无处理结论。案例 9（美国赛诺菲 2006）在不同洁净要求的区域进出，
11、没有按照换衣服的程序。对所有无菌操作员工的培训及上岗能力确认没有完成流感疫苗生产区的表面洁净没有按照其SOP来执行生产流感疫苗用的不锈钢容器换成了玻璃的，没有对 更换做同等性的确认对主菌种没有足够的备份菌种在没有被批准的情况下用于了生产，其产品投 放了市场在无菌操作流感疫苗生产区的下风口的过滤器没有进行 功能测试案例 9a（美国赛诺菲 2006）公司的物料确认得SOP在2004年生效，但迄今50种物料中只有2种确认了再生产关键控制点上，对供应商的测试结果，在纯度上 强度上，和品质上没有进行进一步确认在反应混合物的取样时，没有按照一定的成序，以防止 有问题的化学物质及微生物的介入。环境监视的增加
12、方法没有得到确认年终产品质量的回顾没有按SOP规定的按时完成QA对生产批记录的审核没有包括对设备消毒记录的审核被污染产品测试，没有定量测试其污染程度案例 98b（美国赛诺菲 2006）没有按照SOP来及时调查投诉，45个中有8个没有按 SOP规定的时间来完成调查报告一个不合格（OOS）稳定性测试的根因已找到，但是 CAPA的执行没有到位产品稳定性测试的程序的SOP没有规定何时完成最终 的稳定性报告。所以导致稳定性报告完成的不及时在年终稳定性测试时发现一些产品不合格，但是这些 产品被投放了市场。并且这些不合格产品的结果没有 在相应的产品偏差报告中汇报当HEPA失效及气流污染时，没有调查对当时产品
13、的影响案例 10（英国Chiron 2006）对跟因分析,CAPA,结论，处理意见的调查报告没有包括 污染了生产的B/Jiangsu批次重新抽样和测试产品的方法及计划缺乏具有统计意义的 科学数据洁净区塑料廉的设计及运行不符合cGMP的规定空气的测试在一些区域进行，但在更关键的区域而没有 测试生产的指令SOP（生产批记录）并非总是涵盖所有重要的 工艺信息对22批次不良反应的报告，没有相对应的生产质量回顾 的书面报告483 案例1没有完整的书面的质量控制部门的责任及程序，也没有 相应的实施在执行生产与控制当中，没有按照书面的程序及控制来 实施并记录没有持续性的，持续性的对职工进行cGMP 培训对一些职工没有按cGMP要求特殊的岗位cGMP培训及记录生产工艺没有有效的验证及控制程序生产批记录及控制记录不完整，不详细483 案例2设备的清洗及验证方案不合适API生产中的残留溶剂没有进行检测物料的测试报告中无特性测试，供应 商的测试结果未按一定频率进行确认QC在开放的，未受控的仓库中对关键原料
