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1、 关注NASH 化 危机 为 转机 危机袭来 超半数经肝活检确诊的NAFLD患者为NASH 110例经肝活检确诊NAFLD患者 超重 分布情况 WangFS etal Hepatology 2014Aug28 NAFLD 非酒精性脂肪性肝病NASH 非酒精性脂肪性肝炎 肝纤维化年进展速率 NASH 纤维化进展速度远超过单纯性脂肪肝 每年进展0 07期 每年进展0 14期 肝纤维化进展1期平均所需时间 14 3年 7 1年 NAFL NASH SinghS etal ClinGastroenterolHepatol 2014Apr24 肝纤维化年进展速率 由2次肝活检样本之间纤维化分期的变化计算
2、得出NAFL 单纯性非酒精性脂肪肝 肝纤维化年进展速率 两次肝活检之间肝纤维化分期的变化 两次肝活检间隔年数对多个数据库进行系统搜索 找出纳入NAFLD成人患者且肝活检间隔至少1年或以上的研究 NASH NAFLD发生肝硬化的必经阶段 非酒精性脂肪肝的自然转归 在NAFLD漫长病程中 NASH为NAFL发生肝硬化的必经阶段 肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 胃肠病学和肝病学杂志 2010 19 6 483 487 NASH HCC的第二大肝源性病因 24 42 6 15 3 12 7 5 3 ErtleJ etal IntJCancer 2011 128 10 2436 43 研究纳入162例
3、肝细胞癌患者 旨在 1 在中欧患者中评估肝细胞癌的病因 2 评估NAFLD是否与代谢特征相关联 3 评估无硬化的肝会否发生肝细胞癌 CharltonMR etal Gastroenterology 2011 141 4 1249 53 NASH 美国肝移植第三大指征 且比例呈上升趋势 研究纳入35781例首次接受肝移植的成人患者 旨在评估NASH作为肝移植指征的比例变化及相比其他指征的预后情况 NASH NASH 50 CC 隐源性肝硬化 NASH作为二级诊断时第一诊断常为CC 将NASH第一诊断与随机50 的CC合并统计 NASH及NAFLD所致临床风险可延至肝外 2型糖尿病 7项大型亚洲社
4、区研究 NAFLD与T2DM的发生独立相关 调整OR2 05 4 60 HR1 33 5 50 1 CVD 积累的大量研究证实 NAFLD患者发生CVD风险高于无NAFLD者 其中NASH患者比单纯性脂肪肝患者CVD死亡风险更高1 意大利横断面研究 NASH患者中CKD患病率显著高于没有脂肪肝的对照人群 25 vs3 7 2 香港横断面研究 NASH患者发生结直肠腺瘤和晚期结直肠肿瘤风险是单纯性脂肪肝人群4 89倍和5 34倍3 CKD 结直肠癌 其他 包括甲状腺功能不全 多囊卵巢综合症 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 骨质疏松症等1 ArmstrongMJ etal Hepatology 2014
5、 59 3 1174 97 TargherG etal ClinJAmSocNephrol 2010 5 12 2166 71 WongVW etal Gut 2011 60 6 829 36 CVD 心血管病CKD 慢性肾病晚期结直肠肿瘤 癌 绒毛状结构或高度增生的腺瘤 NASH危机 指南推荐 对有危险因素的所有患者应考虑NASH诊断 有以下情况时应考虑NASH及检测肝酶 高血压 2型糖尿病 睡眠呼吸暂停 阳性家族史 非黑人种族 肥胖 高血脂 久坐的生活方式 对有相关危险因素的所有患者应考虑NASH诊断 2014年世界胃肠病学会全球指南 非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎 ReviewT
6、eam JClinGastroenterol 2014 48 6 467 73 应对NASH 基础治疗和一些药物治疗存在局限 2014年肝脏炎症及其防治专家共识 脂肪性肝病目前通过基础治疗 如改变生活方式 控制饮食 减肥等 和一些药物 如胰岛素增敏剂等 治疗 其肝脏炎症和纤维化的改善并不理想1 最常见副作用是导致体重增加纤维化无改善 组织学有改善可安全有效地改善NASH组织学疾病活动度 对已有减重方案的依从性 对已有获益的保持难临床试验严格控制下 仍仅 40 患者减重达标 改善脂肪变和炎症反应 感染病学分会 etal 中国实用内科杂志 2014 34 2 152 162 MussoG etal
7、 Hepatology 2010 52 1 79 104 TZD 噻唑烷二酮类 NASH治疗还需充分重视抗炎保肝治疗 对于肝脏炎症 无论是否存在有效的病因疗法 均应考虑实施抗炎保肝治疗 对于缺乏有效病因治疗或暂不能进行病因治疗的部分患者 更应考虑抗炎保肝治疗 NAFLD抗炎保肝治疗指征包括 肝组织病理学确诊为NASH者等 非酒精性脂肪性肝病诊治指南 2010 肝脏炎症及其防治专家共识 2014 感染病学分会 etal 中国实用内科杂志 2014 34 2 152 162 肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 胃肠病学和肝病学杂志 2010 19 6 483 487 多烯磷脂酰胆碱 PPC 是明确列
8、入指南的保肝治疗选择 中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010 列举的保肝抗炎药物1 多烯磷脂酰胆碱 肝细胞膜修复保护剂 活性成分为 必需磷脂 人体不能合成 进入肝细胞后与细胞膜和细胞器膜结合 从多方面保护肝细胞免受损害2 水飞蓟素 宾 双环醇 维生素E 熊去氧胆酸 S 腺苷蛋氨酸 还原型谷胱甘肽 抗氧化类药物 水飞蓟素对毒物引起的肝损伤有不同程度保护 治疗作用 水飞蓟宾以解毒作用为主 常用于毒蕈中毒所致肝衰竭等2 甘草酸制剂 抗炎类药物 具有类似肾上腺皮质激素的非特异性抗炎作用2 抗氧化类药物 五味子素的基础上人工合成的药物3原则上不用或不单独使用可能仅仅降低血清转氨酶的五味子制剂4 利胆类
9、药物 通过促进内源性胆汁酸代谢等机制起到保护肝细胞膜和利胆作用2 利胆类药物 可退黄 降酶及减轻症状 多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病2 抗氧化和抗纤维化药物 数据有限 可考虑实验性治疗5 解毒类药物 分子中含有巯基 可从多方面保护肝细胞2 肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 胃肠病学和肝病学杂志 2010 19 6 483 487 感染病学分会 中华临床感染病杂志 2014 7 1 4 12 3 徐标 华中医学杂志 2005 29 3 221 222 4 范建高 脂肪性肝病的保肝药物治疗 中华肝脏病杂志 2011 19 2 151 152 5 ReviewTeam JClinGastroent
10、erol 2014 48 6 467 73 NASH等肝脏病变常伴随膜损伤 1 Karl JosefGundermann etal PharmacologicalReports2011 63643 659 2 GoresGJ etal Hepatology1990 11 4 690 8 3 LieberCS etal Alcohol2004 34 9 19 损伤引起胞膜空泡融合 胞膜破裂2 脂肪变 脂质堆积 胞膜破裂3 细胞膜破裂 膜磷脂丢失 肝细胞膜和细胞器损伤在肝病中普遍存在 磷脂水平降低 磷脂组成变化和 或膜流动性降低 1 PPC补充必需磷脂 帮助修复肝细胞膜 改善肝功能 1 Karl
11、JosefGundermann etal PharmacologicalReports2011 63643 659 2 刘梅等 肝脏 2006 11 43 5 多烯磷脂酰胆碱 PPC 补充丢失磷脂 帮助修复细胞膜 PPC主要活性成分为1 2 二亚油酰磷脂酰胆碱1 含大量人体必需脂肪酸PPC主动地与肝细胞生物膜结合 生理性修复肝细胞膜 使细胞膜的流动性增加 导致肝功能和酶活力由损伤回复正常2 经PPC治疗 NASH患者肝功能指标显著改善 PPC治疗组6个月后 NASH患者ALT AST和GGT水平显著降低 P 0 02 P 0 04 P 0 03 一项旨在评估PPC对于延缓肝纤维化进展的随机 前
12、瞻性 盲法临床研究 纳入215例NASH合并糖尿病患者 所有患者都给予饮食和二甲双胍治疗 治疗组178例 PPC1000mg d 对照组37例 EvgenyS etal EASLposter1366 56 5 转氨酶水平 IU L 35 2 39 0 26 5 38 2 27 5 PPC治疗组6个月后 66 4 的NASH患者肝脏超声结果改善 改善66 4 P 0 02 n 101 未知 29 无变化4 6 n 7 一项旨在评估PPC对于延缓肝纤维化进展的随机 前瞻性 盲法临床研究 纳入215例NASH合并糖尿病患者 所有患者都给予饮食和二甲双胍治疗 治疗组178例 PPC1000mg d 对
13、照组37例 最终获得治疗组152例和对照组37例患者的随访信息 PPC治疗组152例患者有随访信息 其中101例B超结果改善 p 0 02 7例结果无变化 其他患者B超信息未披露 EvgenyS etal EASLposter1366 PPC减少肝脏氧化应激 脂质过氧化 减轻炎症反应 氧化应激脂质过氧化损伤为导致NAFLD患者中脂肪变的肝细胞炎症坏死的重要机制之一1PPC修复细胞膜 细胞器膜 增强与生物膜结合的抗氧化酶 还原酶活性 抑制氧化应激和脂质过氧化2 4 PPC 膜结合的抗氧化酶 还原酶活性增强 感染病学分会 etal 中国实用内科杂志 2014 34 2 152 162 Gunder
14、mannKJ etal PharmacolRep 2011 63 3 643 59 刘梅 等 肝脏 2006 11 1 43 5 GundermannK J SZCZECIN 1993 theessentialphospholipidsasamembranetherapeutic PPC显著降低NASH重要炎症因子水平 细胞因子白细胞介素IL 6在NASH的启动 发生和发展中起到重要作用PPC治疗可显著降低血清IL 6水平 促进NASH患者的肝功能改善 84例NASH患者随机分为治疗组和对照组 每组42例 在改善生活方式 控制体重的基础上 治疗组给予多烯磷脂酰胆碱 对照组给予维生素E 治疗12
15、周 观晓辉 中国医药 2009 4 13 26 28 体外研究表明 PPC可以阻止大鼠肝星状细胞中TGF 1介导的胶原沉积 TGF 1是一种促纤维化因子 肝纤维化患者的TGF 1mRNA水平升高PPC的主要活性成分二亚油酰磷脂酰胆碱 DLPC 可阻止大鼠肝星状细胞中TGF 1介导的胶原沉积 CaoQ etal JLabClinMed 2002 139 4 202 210 利用ELISA实验测定I型胶原浓度 TGF 1相较于对照显著增加培养基中的I型胶原沉积 DLPC完全阻止了TGF 1诱导的I型胶原沉积 不加TGF 1时 DLPC本身对I型胶原沉积无影响 动物模型提示 PPC对酒精引发的肝纤维
16、化有显著抑制作用 研究入组38只狒狒 分为四组 均摄入等量卡路里 常规饮食组 n 12 常规饮食 酒精摄入组 n 12 含PPC饮食 酒精摄入组 n 8 含PPC饮食组 n 6 评价PPC的抗纤维化作用 狒狒摄入常规饮食及酒精所致肝损伤进展 n 12 狒狒摄入富含PPC饮食及酒精所致肝损伤进展 n 8 LieberCS etal Phosphatidylcholineprotectsagainstfibrosisandcirrhosisinthebaboon Gastroenterology 1994 106 1 152 159 PPC对酒精引发的狒狒肝纤维化及肝硬化具有显著抑制作用 我们拭目以待 PPC在体外试验被证实是有抑制胶原蛋白生成的作用 狒狒研究也证实PPC在动物中可抑制肝纤维化进展 2013EASL上也发表相关人体研究1 3 我们拭目以待 CaoQ etal JLabClinMed 2002 139 4 202 210LieberCS etal Phosphatidylcholineprotectsaga
