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1、慢性乙型肝炎的有限疗程与持续治疗 停药后的持续应答 ChevaliezS etal JHepatol2013 58 676 83EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2012 57 167 85LauGK etal NEnglJMed2005 352 2682 95MarcellinP etal NEnglJMed2004 351 1206 17 HBsAg清除 降低肝硬化和肝细胞癌的风险 改善生存 持久免疫控制 治疗期间 HBeAg阳性患者 停药后6个月的HBeAg血清学转换或HBeAg阴性患者 停药后1年HBVDNA 2000IU mL HBsAg下
2、降HBVDNA的抑制 免疫调节作用HBeAg下降 UndetectableHBVDNAbyasensitivePCRassayHBeAg hepatitisB e antigen HBsAg hepatitisB s antigenHBV hepatitisBvirus HCC hepatocellularcarcinoma 聚乙二醇干扰素alfa 2a停药后可持久应答 免疫控制 低病毒血症ALT复常免疫控制 后续不需抗病毒药物 核苷类似物治疗期间持续应答 病毒抑制 低病毒血症ALT复常无法达到免疫控制 需持续使用抗病毒药物 不同类型抗病毒药物的优缺点 ALT alanineaminotran
3、sferaseNA nucleos t ideanaloguePeg IFN peginterferon 不同类型抗病毒药物的优缺点 核苷类药物 聚乙二醇干扰素alfa 2a 持久应答 免疫控制 持续应答 HBeAg血清学转换HBVDNA 10 000copies mLALT正常 HBVDNA低于检测下限 PCRassay ALT正常 停药后复发率高 HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者停药后的复发率较常见 核苷类药物的复发率 在随访中继续治疗 随访结束前停药 67 复发 78 复发 ReijndersJG etal Gastroenterology2010 139 491 8 复发 随访期
4、间血清学转换消失 132例患者经核苷类药物治疗 6个月 治疗期间35 的血清学转换率 核苷类药物 lamivudine adefovir entecavir tenofovir 经核苷类药物 治疗的HBeAg 阳性患者 在血清学转换后的复发率 e HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者停药后的复发率较常见 核苷类药物的复发率 ShouvalD etal JHepatol2009 50 289 95 ETV entecavir LAM lamivudine 复发 HBVDNA 300copies mL HBVDNA 0 7MEq mLandALT 1 25xULNatweek48 ETV LAM
5、 在核苷类药物治疗48周后 达到方案中应答反应 的HBeAg 阴性患者6个月后的复发 率 96 复发 95 复发 e 聚乙二醇干扰素alfa 2a联合其他药物治疗慢乙肝的理论依据 提高病毒学反应实现HBeAg血清学转换和HBsAg清除有限疗程下获得持久免疫控制改善疾病的长期进展 Reducethedurationoftherapy缩短疗程的治疗 Combinationorsequentialtherapy联合或续贯治疗 Switchtherapy转换治疗 随机对照研究来自15个研究中心 欧洲和亚洲 的184例代偿期慢乙肝患者入组 患者经ETV 0 5mg 天 治疗48周 或ETV治疗24周 之
6、后联合Peg IFNalfa 2a治疗24周48周评估应答反应 HBeAg消失合并HBVDNA 200IU mL 有应答患者再经24周的强化联合治疗至结束 并随访至96周 ARES研究 Peg IFN联合ETV治疗 SonneveldMJ etal AASLD2012 24 0 72 96 Time weeks 48 与ETV单药组相比 Peg IFNalfa 2a联合ETV治疗组在48周时HBeAg与HBsAg的显著下降 ARES研究 治疗48周时Peg IFNalfa 2a联合ETV治疗的HBsAg和HBeAg的下降幅度 p 0 07 p 0 01 p 0 001 SonneveldMJ
7、etal AASLD2012 Peg IFNalfa 2a ETVETV 0 0 5 1 1 5 2 2 5 SarinSK etal AmJGastroenterol2007 102 96 104 QD oncedaily 4 LAM100mgQD Peg IFN1 0g kg week Placebo 0 28 52 Peg IFN1 0g kg week Follow up Follow up ArmA ArmB Time weeks 未经治疗HBeAg阳性CHB患者 n 63 随机 安慰剂对照研究观察Peg IFN与LAM续贯治疗24周 随访24周的疗效主要研究终点 HBeAg消失 H
8、Be抗体阳性以及HBV DNA低于检测下限 核苷类药物治疗的基线低水平的HBVDNA对联合免疫调节剂治疗效果的影响 52周时 与Peg IFN单药组相比 LAM与Peg IFN续贯治疗使更多的患者获得病毒学反应两组的联合应答 主要研究终点 率无统计学差异 第28周和第52周的HBeAg清除与HBVDNA水平 SarinSK etal AmJGastroenterol2007 102 96 104 Week28 Week52 p 0 298 p 0 43 p 0 028 p 0 05 Peg IFNLAM Peg IFN 随机 多中心 开放性研究目的 评估恩替卡韦治疗实现持续HBVDNA抑制的患
9、者 换用Peg IFNalfa 2a是否能实现HBeAg血清学转换或HBsAg清除主要终点 治疗末 48周 HBeAg血清学转换次要终点 48周HBsAg清除 OSST研究 长期恩替卡韦治疗的HBeAg阳性患者换用Peg IFNalfa 2a实现HBeAg血清学转换 HBsAg清除 PEIU validatedwithin housereferencestandardsobtainedfromPaulEhrlichInstitute NingQ etal AASLD2012 治疗48周 与ETV单药组相比 Peg IFNalfa 2a续贯治疗的病毒学与血清学反应率更高 治疗48周 Peg IF
10、N 2a应答率 ITT人群 FisherExacttest otherpvaluesareusingChi SquaredTest UpdateddatafromtimeofabstractsubmissionITT intention to treat 80 100 0 40 HBeAg血清学转换 HBsAg血清学转换 15 5 HBVDNA 1000copies mL HBsAg转阴 6 0 9 3 0 4 1 0 ETV n 100 Peg IFNalfa 2a n 97 p 0 0314 p 0 0001 p 0 0014 p 0 0569 60 90 0 63 9 62 97 90
11、100 15 97 6 100 9 97 4 97 48周应答率 20 NingQ etal AASLD2012 Peg IFN 2a治疗组治疗过程中HBsAg和HBeAg的降幅明显高于ETV治疗组 48周时p值 0 1 0 1 0 3 0 0 2 0 2 p 0 0014 0 8 12 24 36 48 周 HBsAg定量水平均值 log10IU mL 1 0 2 5 3 5 Peg IFNalfa 2aHBsAg下降 Peg IFNalfa 2aHBeAg下降 ETVHBsAg下降 ETVHBeAg下降 1 5 3 0 0 5 2 0 0 p 0 0107 HBeAg定量水平均值 log1
12、0IU mL 患者例数Peg IFNalfa 2a939394918885ETV959797979492 NingQ etal AASLD2012 基线时HBsAg 1 500IU mL是Peg IFN 2a治疗48周时HBeAg血清学转换和HBsAg清除的强预测因素 60 50 40 30 20 10 0 HBeAg血清学转换 HBsAg清除 HBeAg转阴 HBeAg 阳性 HBeAg转阴 HBeAg 阳性 基线HBeAg状态 两例HBsAg消失的患者因基线数据缺失而被排除在这一分析中患者在48周的数据可用预测48周时HBsAg消失应用ROC分析最优cut off值确定为HBsAg 150
13、0IU mL Responseratesatweek48 基线HBsAg水平 1500IU mL 1500IU mL 6 16 2 29 2 12 3 23 4 16 2 12 1 23 p 0 0167 p NS p 0 0122 p NS NingQ etal AASLD2012 1年的随访发现 由ETV转换为Peg IFNalfa 2a治疗的患者有着持续的病毒学与血清学反应治疗结束时获得HBsAg清除的患者 在随访1年以后 有85 7 的患者仍维持应答 OSST随访1年的研究结果 疗效与持久应答分析 11 62 44 62 18 62 33 62 24 62 42 62 45 62 25
14、 51 32 60 HanM etal AASLD2013 HBVDNA 1000copies mLHBeAg转阴HBeAg血清学转换 7 11 33 44 27 45 持久应答 治疗后1年 在研的有很多关于续贯或联合治疗的临床试验 ARES及OSST研究分析了Peg IFNalfa 2a治疗的效果换用Peg IFN 2a显著增加HBeAg血清学转换率与HBsAg清除率与ETV治疗组相比 转换为Peg IFNalfa 2a治疗组有更高的病毒学和血清学应答 主要研究终点 治疗后1年仍维持应答乙肝治疗的长远目标在于获得临床治愈 停药后的持久应答十分关键国际指南推荐 聚乙二醇干扰素为目前唯一可以实现有限疗程在停药后获得持久应答的药物 结论 有限疗程vs长期治疗
