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1、从国际指南变更看肠癌辅助化疗的争议与共识 P XLD 2014 09 004ValidUntil2016 09 GLOBOCAN2012 万人 http globocan iarc fr Pages burden sel aspx 中国恶性肿瘤发病与死亡 2010 AnnTranslMed2014 2 7 61 全球结直肠癌发病率状况 结直肠癌在我国的发病率与日俱增 已接近发达国家水平2012年我国新发病例约25万 GLOBOCAN2012 男性结直肠癌年龄标准化发病率 每10万人 全球结直肠癌死亡率下降但我国仍存在上升趋势 1 GLOBOCAN2012 2 2006年 WChen etal
2、ChinJCancerRes2011 23 1 3 9 2007年 WChen etal ChinJCancerRes2012 24 1 1 8 2008年 WChen etal ChinJCancerRes2012 24 3 171 180 2009年 WChen etal ChinJCancerRes2013 25 10 21 2010年 WChen etal AnnTranslMed2014 2 7 61 3 BosettiC etal AnnOncol2013 24 10 2657 2671 发达国家死亡率的下降可能得益于3 早期筛查和诊断率的提高化疗药物和放疗技术的进步疾病管理水平的
3、提高 男性结直肠癌年龄标准化死亡率 每10万人 发达国家1 中国2 NCCN推出结直肠筛查指南以早期诊治肿瘤达到降低死亡率的目的 结直肠癌通常为散发 但也常见家族性癌症综合征 遗传易感性CRC包括明确定义的遗传综合征如Lynch综合征 也称为遗传性非息肉病性结直肠癌 或HNPCC 家族性腺瘤性息肉病 FAP 还有MutY人类同源物 MUTYH 相关性息肉 MAP 等 通过早期诊断和预防性息肉切除术可以降低CRC死亡率 CRC筛查的目的是在可治愈的阶段早期发现癌症以及切除腺瘤性息肉 结直肠癌风险评估 NCCN临床实践结直肠癌筛查指南2014V1 高危结直肠癌综合征筛查流程 需进一步评估高危综合征
4、的标准 风险评估 遗传咨询 高危综合征 NCCN临床实践指南基因 家族高危评估 结直肠癌2014V2 结肠癌辅助化疗的发展推动结肠癌治疗的进步 5 FU LV优于5 FU lev Lev不是必须5 FU LV 6个月不劣于12个月LV 高剂量与低剂量类似 但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似 19601990199820012002 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用 辅助化疗进入5 FU时代 术后辅助化疗优于单纯手术1 2 3 4 辅助化疗进入后5 FU时代 伊立替康 奥沙利铂 卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究 贝伐单抗 西妥昔单抗 FU化疗获益 老年人与年轻人均可获益5
5、 NEnglJMed 1990 322 6 352 8 BritishJoumalofCancer1998 77 8 1349 1354 JClinOncol 1998 16 1 295 300 ProcAmSocClinOncol 1998 17 256a Abstract982 NEnglJMed2001 345 1091 7 结肠癌辅助化疗临床路径 NCCN 根治性切除后的结肠癌 复发的高危因素包括 组织学低分化 除外MSI H样肿瘤 淋巴管 血管侵犯 肠梗阻 送检淋巴结 12枚 神经侵犯 局限肠穿孔 或切缘接近 不确定或阳性 II期 III期 T1 3 N1 2 M0orT4 N1 2
6、 M0 T3N0M0无高危因素 T3N0M0复发高危 T4N0M0 检测MMR 检测MMR 联合 FOLFOX或CapeOx 联合 FLOX 标准辅助疗程 6个月 单药 卡培他滨或5 FU LV 1类优选 其他 1类 其他 2A类 可考虑单药方案 MSI H无需化疗 MSS 或仅观察 加用奥沙利铂在II期患者及 70岁患者中未能证实额外获益 结肠癌的规范化治疗 临床病理分期 适用分期系统UICC AJCCTNM分类法 2010年第七版 T分期Tx原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤证据Tis原位癌 局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层达浆膜下 或侵
7、犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿透腹膜脏层T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构N分期Nx区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移N1有1 3枚区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移 N1a有1枚区域淋巴结转移N1b有2 3枚区域淋巴结转移N1c浆膜下 肠系膜 无腹膜覆盖结肠 直肠周围组织内有肿瘤种植 无区域淋巴结转移 N2a4 6枚区域淋巴结转移N2b7枚及更多区域淋巴结转移 NCCNGuidelinesColonCancer V2 2014 结肠癌的规范化治疗 临床病理分期 M分期Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1有远处转移M1a远处转移局限于单个器官或部位 如肝 肺 卵巢
8、非区域淋巴结 M1b远处转移分布于一个以上的器官 部位或腹膜转移TNM分期 NCCNGuidelinesColonCancer V2 2014 内容 期肠癌辅助化疗的指南变更 期结肠癌辅助化疗的探讨 NCCN指南对 期结肠癌辅助化疗的演变 中低危患者 临床研究 观察高危患者 考虑治疗 氟尿嘧啶类 奥沙利铂 中低危患者 考虑治疗选择氟尿嘧啶类 奥沙利铂方案 2B推荐 或者临床研究 观察高危患者 考虑治疗 氟尿嘧啶类 奥沙利铂或临床研究 观察 2A类证据 中低危患者 考虑治疗 删除奥沙利铂 仅氟尿嘧啶类单药 2A类证据 或者临床研究 观察高危患者 考虑治疗 氟尿嘧啶类 奥沙利铂或临床研究 观察 2
9、A类证据 中低危患者 考虑临床研究 观察 或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药 2A类证据高危患者 考虑治疗 氟尿嘧啶类 奥沙利铂或临床研究 观察 2A类证据 2013年指南首次警示在5 FU LV的基础上加入奥沙利铂 并未为II期结肠癌带来额外的生存获益 2005年 2006年 2009年 2013开始至今 ACCENT20 898患者汇集分析设计 2009年 ACCENT AdjuvantColonCancerEndpoints 数据库发表了一项大型汇集分析 综合了1978 1999年期间全球18个试验 共计20 898例患者 其中9个研究对比了单纯手术与FU为基础的辅助化疗 其他研究对比了不同的
10、FU LV方案 Sargentetal JCO2009 27 872 877 ACCENT20 898患者汇集分析显示 辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存 II期 III期 随访 年 仅手术 66 8 手术 FU为基础的化疗 72 2 仅手术 42 7 手术 FU为基础的化疗 53 0 5 4 p 0 026 10 3 p 0 0001 8年OS 8年OS Sargentetal JCO2009 27 872 877 Andr etal JCO2009 27 3109 16 2009年MOSAIC试验5年DFS亚组分析显示仅高危II期患者有从FOLFOX方案获益的趋势 5年DFS HR
11、 0 84 95 CI 0 62 1 14 HR 0 72 95 CI 0 50 1 02 28 NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐 一项大型国际性III期临床研究 纳入II III期结肠癌 已手术完全切除患者 ITT集n 2246 安全集n 2219 研究主要终点为DFS 2012年MOSAIC试验公布最终结果 II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益 Tournigand etal JCO2012 42 5645 85 0 vs83 3 86 8 vs78 8 82 3 vs74 6 7 7 8 0 1 7 高危 期的生存结果 NCCN指南对 期高危
12、肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字 一项大型国际性III期临床研究 纳入II III期结肠癌 已手术完全切除患者 ITT集n 2246 安全集n 2219 研究主要终点为DFS ESMO指南推荐与NCCN不尽相同 AnnalsofOncology2013 24 S6 vi64 vi72 II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗在伴有至少一项高风险因素 的II期患者中 可以考虑进行辅助化疗 IIB 复发的高危因素包括 送检淋巴结 12枚 组织学低分化 淋巴管 血管侵犯 肿瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期 II 期辅助化疗的风险评估MMR DNA错配修复基因 检测 MSI H 微卫星高度不稳
13、定 的II期患者没有从5 FU的辅助化疗中获益 H MSI MSSL MSI Ribicetal NEJM 2003 349 247 57 MSI 微卫星不稳定 5 FU无获益 MSS 微卫星稳定 5 FU能获益 MMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效 MMR缺失 dMMR 是未经治结肠癌预后良好的预测指标 MMR缺失 dMMR II期肠癌患者接受辅助化疗不能获益 反而更差 DanielJ etal JClinOncol2010 28 3219 3226 研究纳入5项已完成的随机临床研究 FFCD8802 NCCTG78 78 52 NCCTG87 46 51 INT0035 GIVIO 的I
14、I III期结肠癌患者457人 测定MSI含量或免疫组化法测定MMR蛋白 研究目的是探讨MMR状态是否可作为II III期结肠癌患者辅助化疗获益的预测因子 HR 2 30 0 84 6 24 p 0 09 ESMO指南 MMR的疗效预测价值不明 在做治疗决策时 MSI MMR状态仅有预后预测的价值 AnnalsofOncology2013 24 S6 vi64 vi72 小结 II期肠癌患者辅助化疗 需要更准确预测因素更偏向在MMR状况指导下的FU类单药dMMR但有高危因素的患者是否需要化疗 目前有争议 尚无数据 在II期肠癌患者中联合辅助化疗的推荐力度在不断下降 MMR测定在II期肠癌患者辅
15、助化疗选择中的作用得到重视 III期结肠癌辅助化疗的指南变更 2005年5 FU LV 1类证据 RoswellPark Mayo Mayo HDLV 卡培他滨 氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更 2006年基于铂类联合的研究 期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类 2010年至今保留RoswellPark删除Mayo方案增加持续输注双周方案 deGramont 卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更 2011年及以前 卡培他滨与5 FU LV的等效性为现有数据的外推 2012年至今 基于X ACT最终结果 删除以上表述 氟尿嘧啶单药之间的比较 GERCOR研究 持续静脉输注vs静脉推注 5 FU持
16、续输注至少和静脉推注等效 Andr etal JClinOncol2007 25 3732 3738 Twelvesetal AnnOncol2012 23 1190 97 X ACT研究 卡培他滨vs 5FU LV 卡培他滨疗效非劣效于5 FU LV 一项国际多中心 开放性 随机对照研究 1998年11月至2001年11月在164家中心纳入1987名III期结肠癌患者 随机接受卡培他滨或5 FU LV辅助化疗 研究目的是探讨卡培他滨单药在结肠癌辅助化疗中的疗效 研究主要终点是DFS 一项2 2因子 随机对照研究 1996年9月至1999年11月纳入905名II III期结肠癌患者 随机接受LV5FU2 每月两次 或mFU LV 每月一次 24周或36周辅助化疗 研究主要终点是DFS 6年DFS65 66 6年OS78 76 X ACT多元分析 X单药较5 FU LV生存获益更优 Twelvesetal AnnOncol2012 23 1190 97 X ACT安全数据分析卡培他滨单药不良事件控制更优 AnnalsofOncology2003 14 1735 1743 发生率 一项国际
