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1、 肠癌规范化治疗解读 北京大学肿瘤医院结直肠外科彭亦凡 中国人群结直肠癌发病率及死亡率较高 恶性肿瘤发病率 10万人 恶性肿瘤死亡率 10万人 ChenW etal ChinJCancer 2013 32 3 106 112 我国进行的一项大型注册研究2009年72个登记地区共覆盖人口85 470 522人 我国结直肠癌以II III期为主 AkramY etal WorldJGastroenterol2013 19 41 7183 7188 III期 45 8 II期 29 4 不同分期结直肠癌患者比例 研究纳入新疆地区1421名CRC患者其中1210名为汉族 211名为少数民族 肿瘤分期是
2、癌症相关生存的显著预测因子 2 009 1 865 2 164 1 579 1 418 1 798 随着治疗水平的进步 NCCN指南一直在根据循证证据进行更新 2014年最新版NCCN结直肠癌治疗已经发布 诊疗规范的重要性 规范不同于美国NCCN的结直肠癌治疗指南由卫生部医政司组织我国结直肠癌领域权威专家制定规范的制定参考了国外的指南规范我国结直肠癌诊疗行为诊疗过程中如果不按照规范执行 可能会面临法律风险 结肠癌辅助化疗的历史简介 5 FU LV优于5 FU lev Lev不是必须5 FU LV 6个月 12个月LV 高剂量 低剂量 但副作用增加每周方案疗效 每月方案 196019901998
3、20012002 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用 辅助化疗进入5 FU时代 术后辅助化疗优于单纯手术 辅助化疗进入后5 FU时代 伊立替康 奥沙利铂 卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究 贝伐单抗 西妥昔单抗 5 FU用法 输注安全性优于推注 疗效相当 FU化疗获益 老年人 年轻人 结肠癌辅助化疗临床决策一览 内容 内容 结肠癌辅助化疗方案的研究汇总 氟尿嘧啶单药之间的比较 GERCOR研究 持续静脉输注vs静脉推注 5 FU持续输注至少和静脉推注等效 Andr etal ASCO2005 3522 Twelvesetal AnnOncol2012 23 1190 97 X
4、ACT研究 卡培他滨vs 5FU LV 卡培他滨疗效有优于5 FU LV的趋势 X ACT多元分析 X单药较5 FU LV生存获益更优 欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势 Twelvesetal AnnOncol2012 23 1190 97 X ACT HFS与卡培他滨疗效相关 5 8 7 5 Twelvesetal AnnOncol2012 23 1190 97 卡培他滨出现HFS者具有更好的生存结局 5年生存率 2005年5 FU LV 1类证据 卡培他滨 氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更 2006年基于铂类联合的研究 III期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类
5、2011年卡培他滨和5 FU LV等效 ESMO共识对辅助化疗药物 方案选择的指引 Schmoll etal AnnOncol2012 23 2479 2516 静脉5 FU的使用应优选持续输注口服氟尿嘧啶无需静脉置管 只要可行 应列为首选 奥沙利铂联合方案在III期结肠癌辅助化疗推荐的演变 推荐FOLFOX FLOX同为1类证据 尚未有CapeOX 推荐FOLFOX1类首选 FLOX1类证据 首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案 2A类 首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案CapeOX上升为1类推荐 FOLFOX仍然是1类首选 更改辅助化疗方案推荐级别 FOLFOX CapeOX 同为1
6、类且首选 FLOX 1类 含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药 升为1类证据 2006年 2010年 2011年 2012年 2013年 主要研究终点 DFS优效性次要终点 安全性 OS化疗均为期24周 FOLFOX4 LV5FU2 II III期结肠癌N 2246R0切除术后 FLOX 5 FU LV RoswellPark II III期结肠癌N 2492R0切除术后 1 Andr etal JClinOncol2009 27 3109 3116 2 Wolmarketal ASCO2005 LBA35003 Halleretal ESMO ECCO2009 MOSAIC1 NSABPC 07
7、2 XELOX 5 FU LV Mayo RP III期结肠癌N 1886R0切除术后 NO169683 R R R 含奥沙利铂方案的研究推动III期肠癌辅助化疗的变革 NEJM2004ASCO2005deGramontASCO 07JClinOncol2009 MOSAIC NSABPC 07 ASCO2007WolmarkASCO 08JClinOncol2011 DFS获益使FOLFOX FLOX成为指南一类推荐 DFS 时间 年 DFS 时间 年 MOSAIC研究6年OS数据更新使FOLFOX上升为指南一类首选推荐方案 Andr etal JClinOncol2009 27 3109
8、3116 Halleretal ESMO ECCO2009 年 5YDFS 5YOS ITT人群 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 2 3 4 5 6 年 HR 0 87 95 CI 0 72 1 05 p 0 1486 5年OS改善 3 4 XELOX 5 FU LV 77 6 74 2 NO16968研究不断更新的DFS阳性数据使XELOX得到从无 2A 1类的推荐 ITT人群 Halleretal JCO2011 29 1465 1471 研究时间 月 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 生存率 012243648
9、607284 随访时间 中位7年 最短6 6年 NO16968研究7年OS获得阳性结果XELOX上升为指南推荐的一类首选方案 XELOX5 FU LV HR0 80 95 CI0 69 0 93 p 0 0038 7YDFS 7YOS 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 Survival 012243648607284 75 XELOX5 FU LV HR0 83 95 CI0 70 0 99 p 0 0367 6 研究时间 月 交叉比较 未报道 3 4级不良事件 Schmolletal JClinOncol2007 25 102 109 发
10、生率 XELOX1 n 938 中性粒细胞减少 恶心 口腔炎 腹泻 发热性粒细胞减少 HFS 呕吐 感觉神经毒性 0 10 20 30 40 50 FOLFOX42 n 1108 FLOX3 n 1200 3种含奥沙利铂方案安全性比较XELOX更有优势 XELOX成为III期肠癌的一类首选方案 Saltzetal JCO2007VanCutsemetal JCO2009 Ychouetal AnnOncol2009 NR 未报道 NCCN指南 不推荐伊立替康用于术后辅助治疗 伊立替康联合方案无生存获益 未获指南推荐 2014年最新NCCN结肠癌辅助化疗的常用方案 小结 III期结肠癌辅助化疗整
11、体指南变更 III期结肠癌均应推荐术后辅助化疗 XELOX或mFOLFOX6均为一类首选方案氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石 选择单药静脉5 FU应首选持续静脉输注 口服卡培他滨疗效优于静脉推注5 FU LV 安全性良好 方便使用伊利替康在III期结肠癌辅助治疗中没有获益证据 不应使用基于疗效 毒性谱 社会经济等因素来个体化选择 只要条件许可 应考虑优先使用含卡培他滨的方案 内容 NCCN指南对II期结肠癌辅助化疗的演变 中低危患者 不治疗高危患者 考虑治疗 氟尿嘧啶类 奥沙利铂 中低危患者 考虑治疗 卡培他滨 5FU LV 奥沙利铂 2B推荐 或者临床研究 观察高危患者 考虑治疗 氟尿嘧啶
12、类 奥沙利铂 2A推荐 中低危患者 考虑治疗 仅氟尿嘧啶类单药 2A推荐 删除奥沙利铂 或者临床研究 观察高危患者 考虑治疗 氟尿嘧啶类 奥沙利铂 2A推荐 中低危患者 考虑治疗 仅氟尿嘧啶类单药 2A推荐 高危患者 考虑治疗 氟尿嘧啶类 奥沙利铂 2A推荐 2013年指南首次警示在5 FU LV的基础上加入奥沙利铂 并未为II期结肠癌带来额外的生存获益 2005年 2007年 2009年 2013年 II期伴高危因素 至少含以下一项 病理T4 肠梗阻 肿瘤穿孔 低分化肿瘤 淋巴血管侵犯 送检淋巴结 12个 II期结肠癌辅助化疗的争议与共识 ACCENT荟萃分析 QUASAR研究显示辅助化疗可
13、以提高II期结直肠癌患者的总生存 Sargentetal JCO2009 27 872 877QUASARCollaborativeGroup Lancet2007 370 2020 29 0 5 ACCENT荟萃分析 QUASAR研究 患者20898例 Andr etal JCO2009 27 3109 16 2009年MOSAIC试验5年DFS亚组分析显示高危II期患者有从FOLFOX方案获益的趋势 5年DFS HR 0 84 95 CI 0 62 1 14 HR 0 72 95 CI 0 50 1 02 28 NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐 2012年
14、MOSAIC试验公布最终结果 II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益 Tournigand etal JCO2012 42 5645 85 0 vs83 3 86 8 vs78 8 82 3 vs74 6 7 7 8 0 1 7 高危II期的生存结果 NCCN指南对II期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字 II期辅助化疗的风险评估 MMR检测 MMR可以预测5 FU为基础辅助化疗的疗效 MMR缺失 dMMR 是未经治疗结肠癌预后良好的预测指标 MMR缺失 dMMR II期肠癌患者接受辅助化疗不能获益 反而更差 DanielJ etal JClinOncol2010
15、 28 3219 3226 MSI H的II期患者没有从5 FU的辅助化疗中获益 H MSI MSSL MSI Ribicetal NEJM 2003 349 247 57 MSI 5 FU有伤害 MSS 5 FU能获益 ESMO共识 MMR的疗效预测价值不明 Schmoll etal AnnOncol2012 23 2479 2516 在做治疗决策时 MSI MMR状态仅有预后预测的价值 小结 II期肠癌患者辅助化疗 需要更准确预测因素更偏向在MMR状况指导下的FU类单药卡培他滨的推荐属于数据外推dMMR但有高危因素的患者是否需要化疗 目前有争议 尚无数据 联合辅助化疗在II期肠癌患者中的推
16、荐力度在不断下降 MMR测定在II期肠癌患者辅助化疗选择中的作用得到重视 内容 老年人辅助化疗的探讨 老年患者同样能从辅助化疗中获益 7个试验汇萃分析结果 年龄与疗效间无明显关系 Sargent etal NEnglJMed2001 345 1091 7 n 3 351 15 70岁 5 FU Lev LVvs单纯手术 年龄 70岁 年龄 70岁 无复发生存率 无复发生存率 70岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微 Sanoff etal JCO2012 21 30 2624 34 来自四个数据系统5489例 75岁的III期结肠癌患者 SEER 配对OSn 4226 NYSCR 配对OSn 998 NCCN 未配对OSn 144 术后时间 月 30天 HR95 CI0 840 69 1 04 HR95 CI0 820 51 1 33 HR95 CI1 250 43 3 68 SEER 医疗保险数据库NYSCR 纽约州癌症登記NCCN 美国国家综合癌症网络 MOSAIC最终结果 70岁者奥沙利铂无生存获益 Tournigand etal JCO2012 42 5645 69 1
