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1、抗血管生成治疗与乳腺癌探索 艾坦学术王丽丽2016 7 25 目录 血管生成是肿瘤生长的关键机制 HanahanD etal Cell 2011Mar4 144 5 646 74 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 持续血管生成 肿瘤血管生成 保证肿瘤细胞的增殖 与肿瘤的预后和转移有潜在的联系 随着肿瘤血管的生成 病变从原位癌进展为浸润性癌 肿瘤血管生成是肿瘤进展的基本过程 1 SullivanLA etal TheVEGFfamilyincancerandantibody basedstrategiesfortheirinhibition Mabs2010 2 165 1752 Micha
2、elJ Cross etal VEGF receptorsignaltransduction TRENDSinBiochemicalSciences Vol 28 No 9 September2003 488 494 持续血管生成与肿瘤发生 发展和转移相关 ClinOncol 2001 19 1207 1225 肿瘤前期 血管形成开关开启 肿瘤血管化 肿瘤细胞侵犯血管 远端器官种植 继发血管形成 血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段 恶性肿瘤 肿瘤生长 明显转移灶 静息微转移 血管侵犯 无血管期 Anna KarinOlssonetal NatureReviewsMolecularCellBio
3、logy7 359 371 May2006 VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖 迁移 通透性和生存 在血管发生和血管生成中起首要作用 VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控 VEGFR3主要与淋巴管的生成相关 VEGFR2在血管生成中起首要作用 目录 抗血管生成在乳腺癌的探索 2007年晚期乳腺癌 化疗 贝伐单抗 化疗 贝伐单抗 显著延长PFS 未显著延长OS KathyMiller NEnglJMed2007 357 2666 2676 2012年RIBBON 2研究 贝伐单抗联合二线化疗治疗HER2阴性的疗效 2012年RIBBON 2研究的亚组分析 159例 2
4、3 TNBC患者 中位生存延长 2013 2014年晚期乳腺癌 化疗 贝伐单抗 目录 阿帕替尼高选择性作用于胞内VEGFR 2 胞内与胞外抑制VEGF VEGFR通路作用是否相同 前期研究 1VEGF处理HCC细胞可导致活化的VEGFR1 R2受体核移位 并在转录水平上调VEGF和VEGFR1 R2表达 自分泌正反馈环路 是否存在自分泌VEGF VEGFR细胞内环路 肿瘤细胞中发现VEGF及其受体的共表达 VEGF信号维持血管生成 VEGFR1 2 肿瘤细胞 内皮细胞 肿瘤细胞 自分泌 自分泌 VEGF 胞内自分泌 阿帕替尼机制研究 胆管癌细胞 胞外 胞内VEGF VEGFR抑制对肿瘤细胞的作
5、用 PengS ZhangY PengH KeZ XuL SuT TsungA TohmeS HuangH ZhangQ LencioniR ZengZ PengB ChenM KuangM IntracellularautocrineVEGFsignalingpromotesEBDCcellproliferation whichcanbeinhibitedbyApatinib CancerLett 2016Jan19 pii S0304 3835 16 00027 6 目录 阿帕替尼单药治疗晚期三阴乳腺癌 开放性单臂 期临床研究 IIa单中心 IIb多中心 治疗直至PD或不可耐受的毒性 转移
6、性三阴乳腺癌患者 N 84 Apatinib750mg每日1次 28天 周期 n 25 主要入组标准 至少经历过三种化疗方案失败 蒽环霉素和 或紫杉醇 存活期 3个月至少1处可检测病灶 RECIST1 0 ECOG标准0或1血液 肝肾 心脏功能检测血压 140 90mmHg 可用药 未接受过TKI和贝伐单抗治疗 XichunHuetal Int J Cancer 135 1961 1969 主要终点 PFS次要终点 DCR ORR OS 安全性 目的 考察阿帕替尼在晚期难治性三阴乳腺癌患者中的疗效和安全性 并探索最佳剂量 IIa IIb Apatinib500mg每日1次 28天 周期 n 5
7、9 患者基线特征 XichunHuetal Int J Cancer 135 1961 1969 阿帕替尼治疗TNBC患者的临床疗效 XichunHuetal Int J Cancer 135 1961 1969 阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析 IIa750mg给药剂量表现出更加严重的不良反应 超过1 3患者达到3级高血压 24 的患者为3级手足皮肤反应 XichunHuetal Int J Cancer 135 1961 1969 PR患者其血浆药浓度 阿帕替尼 M1 更高 取样时间为第3用药周期第1次用药前 血浆样本取自于15例处于稳定状态的患者 XichunHuetal Int
8、J Cancer 135 1961 1969 pVEGFR2表达水平可作为临床疗效预测指标 XichunHuetal BMCCancer2014 14 820 阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析 XichunHuetal BMCCancer2014 14 820 不良反应多为1 2级 3级不良反应手足综合症与高血压发生率最高 5例4级不良反应均为血液毒性 研究结论 阿帕替尼治疗难治性TNBC 使患者PFS与OS分别达到 IIa 4 6m和8 3m IIb 3 3m和10 6m PR患者血浆总药浓度显著高于SD PD患者癌组织pVEGFR2表达水平可作为阿帕替尼治疗TNBC疗效预测指标本研究
9、中不良反应多为1 2级 5例4级不良反应均为血液毒性对于TNBC患者的单药阿帕替尼治疗 推荐初始剂量为500mg 阿帕替尼单药治疗晚期非三阴性乳腺癌 XichunHuetal BMCCancer2014 14 820 入组患者的临床特征 XichunHuetal BMCCancer2014 14 820 大部分入组的晚期乳腺癌患者发生远处转移 阿帕替尼治疗非三阴晚期乳腺癌的临床疗效 XichunHuetal BMCCancer2014 14 820 阿帕替尼治疗的安全性分析 XichunHuetal BMCCancer2014 14 820 研究结论 XichunHuetal BMCCancer2014 14 820 阿帕替尼单药治疗转移性晚期非三阴乳腺癌 可使患者PFS与OS分别达到4 0m和10m阿帕替尼治疗转移性非三阴乳腺癌 未观察到4级不良反反应 患者的耐受性好后续试验可在血管生成高度依赖的乳腺癌患者中开展 总结 肿瘤血管生成是肿瘤进展的重要进程 抗血管生成药物在MBC中先获得适应症 又因效价比被撤销阿帕替尼高选择性作用于VEGFR 2 在机制研究中显示出与贝伐不同的效果 值得进一步探索阿帕替尼在TNBC和晚期非三阴性乳腺癌的研究中显示出良好的疗效和安全性 值得在血管生成高度依赖的乳腺癌患者中探索
