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1、神经系统遗传性疾病 湘雅二医院张海南 美国毕业后教育认可委员会 theAccreditationCouncilforGraduateMedicalEducation ACGME 提出了医师必须具备的6项核心能力 医学知识 Medicalknowledge 诊治病人 Patientcare 人际沟通能力 Interpersonal communicationskills 基于实践的学习与改进 Practice basedlearningandimprovement 基于系统的实践 System basedpractice 职业素养 Professionalism 中国医师协会遗传专委会建议的神经
2、遗传病培养内容和要求 临床能力培训和要求要求掌握下列神经系统遗传病的临床诊断与评价 治疗对策与处理措施进行性肌营养不良肝豆状核变性脊髓小脑性共济失调遗传性痉挛性截瘫腓骨肌萎缩症神经皮肤综合症神经系统及颅颈区畸形疾病 概述 定义 神经系统遗传性疾病是由于生殖细胞 受精卵遗传物质的数量 结构 功能发生改变 导致发育个体出现神经系统功能缺损表现的一类疾病目前已发现人类遗传性疾病约7004种 约半数以上遗传性疾病累及神经系统我国神经系统单基因遗传病患病率109 3 10万最常见的神经系统单基因遗传病 假肥大型肌营养不良 脊髓小脑性共济失调 腓骨肌萎缩症 肝豆状核变性等 神经系统遗传疾病的分类 根据遗传
3、物质改变分类 单基因遗传病 多基因遗传病 线粒体遗传病 染色体病根据病变的部位分类 根据遗传物质改变分类 单基因遗传病 根据遗传方式分类常染色体显性遗传 如神经纤维瘤病 结节性硬化 腓骨肌萎缩等常染色体隐性遗传 如肝豆状核变性 苯丙酮尿症等X连锁隐性遗传 如假肥大型肌营养不良 男性发病 女性为携带者 X连锁显性遗传 如某些腓骨肌萎缩症 男女均可发病 多基因遗传病 如癫痫 帕金森病 老年性痴呆等线粒体遗传病 线粒体DNA突变所致 为母系遗传如线粒体肌病 线粒体脑肌病等染色体病 21三体综合征 先天愚型 根据病变的部位分类 遗传性周围神经病 腓骨肌萎缩症遗传性脊髓 脑干 小脑系统疾病 遗传性共济失
4、调遗传性运动障碍性疾病 原发性肌张力障碍遗传性运动神经元病 脊肌萎缩症遗传性肌肉疾病 进行性肌营养不良遗传性脑血管病 CADASIL Fabry病神经皮肤综合征 神经纤维瘤病 结节性硬化 神经系统遗传病的症状学 一 智能发育不全 MentalRetardation 精神发育迟滞 见于大多数常染色体病 遗传代谢病痴呆 Dementia 常见于Huntington舞蹈病 肝豆状核变性 痴呆 帕金森综合征 痴呆 肌萎缩侧索硬化等运动障碍 MovementDisorder 震颤 Tremor 原发性震颤 遗传性共济失调舞蹈样动作 Chorea Huntington病手足徐动 Athetosis 肝豆状
5、核变性等扭转痉挛 TorsionSpasm 原发性肌张力障碍肌阵挛 MuscleClonus 肌阵挛性癫痫等肌束颤动 Fasciculation 家族性肌萎缩侧索硬化等口面部不自主运动 原发性肌张力障碍等 神经系统遗传病的症状学 二 共济失调 Ataxia 慢性起病 进行性加重 多呈对称性 躯干共济失调出现早且症状明显行为异常 AbnormalBehavior 语言障碍 SpeechDisorder 癫痫 Epilepsy 神经皮肤综合征如结节性硬化等瘫痪 Paralysis 上 下运动神经元瘫痪 肌源性瘫感觉异常 AbnormalSensation 多下肢远端对称性分肌肉异常 肌张力减低 H
6、ypomyotonia 肌张力增高 Hypermyotonia 肌萎缩 MuscularAtrophy 假性肌肥大 MuscularPseudohypertrophy 发病时期 大多数神经遗传病在30岁前发病出现症状 不同疾病发病年龄不同出生后 半乳糖血症 先天愚型婴儿期 婴儿型脊肌萎缩症儿童期 假肥大型肌营养不良少年期 肝豆状核变性 少年型脊肌萎缩症青年期 腓骨肌萎缩症成年期 强直性肌营养不良成年后期 遗传性共济失调老年期 橄榄桥脑小脑萎缩 神经系统遗传性疾病的诊断 临床资料 年龄 性别 症状和体征家族史 家系图辅助检查 血清学检查 肌酶 铜蓝蛋白 代谢产物的检测 酶活性测定 电生理检查 影
7、像学检查 病理学检查遗传检测 染色体检查 基因诊断 基因产物检测 神经系统遗传病的预防和治疗 预防婚前检查 避免近亲结婚 遗传咨询产前诊断 羊水穿刺基因检查治疗绝大多数神经遗传病无有效治疗以对症治疗为主 药物治疗 手术治疗 饮食治疗基因治疗 假肥大型肌营养不良 pseudohypertrophymusculardystrophy 假肥大型肌营养不良 Duchenne型肌营养不良症 DMD DMD是我国最常见的X link隐性遗传肌病 发病率约3 10万活男婴 女性为致病基因携带者 所生男孩50 发病 患儿病情发展至12岁时 不能行走 需坐轮椅 多20 30岁死亡Becker型肌营养不良症 BM
8、D BMD呈X link隐性遗传 与DMD是等位基因病 发病率是DMD的1 10 多5 15岁起病 临床表现与DMD类似 但进展缓慢病情较轻 12岁尚能行走 心脏很少受累 智力正常 存活期长 接近正常生命年限 Duchenne型肌营养不良症 DMD 遗传方式为X link隐性遗传 患儿病情发展至12岁时 不能行走 需坐轮椅 多20 30岁死亡临床特征 缓慢进行性加重的对称性肌肉无力和肌肉萎缩腓肠肌假性肥大受累肌群 突出症状为骨盆带肌肉无力 鸭步 Gower征 肩胛带肌 翼状肩 和上臂肌受累程度较轻 腓肠肌假性肥大 心肌损害 呼吸肌损害不受累肌群 面肌 眼肌 吞咽肌 胸锁乳突肌 括约肌 图1DM
9、D患者腓肠肌假性肥大 图3DMD患者晚期严重肌肉萎缩 运动功能基本丧失 图2此家系中兄弟4人均为DMD患者 右4患者12岁 已经不能行走 需坐轮椅 DMD患者不同年龄阶段的临床特征 新生儿期 婴儿期 血清CK10 30倍升高 注意有无发热 缺氧 学龄前期 3 5岁 双小腿腓肠肌肥大 足尖走路 易跌跤上楼梯 跳跃运动能力明显落后翼状肩胛 Gowers征双膝反射减弱 双踝反射正常血清CK继续升高 6岁达最高峰 正常值的50 100倍 DMD患儿在不同的年龄具有不同的临床特征 学龄早期 6 9岁 四肢近端肌萎缩明显腰前凸 鸭步 下蹲起立 上楼更加困难上臂上举困难 踝关节挛缩 不能足跟走路 学龄晚期
10、10 12岁 上述症状加重 马蹄内翻足 行走很困难双膝反射消失 双踝反射很弱或引不出ECG左房和心室扩大 可有脊柱侧弯 DMD患者不同年龄阶段的临床特征 青少年期 13 17岁 生活不能自理 需用轮椅外出活动双膝关节 髋关节 肘关节挛缩 脊柱侧弯 摸头困难 曾经肥大的腓肠肌逐渐萎缩 成年期 18岁以上 全身肌肉萎缩 脊柱侧弯 关节挛缩进行性加重生活完全不能自理 呼吸困难 常有肺部感染 心力衰竭 年龄越大症状越重血清CK可逐渐降低接近正常值手指屈肌仍可有限的活动 可以使用键盘发邮件 DMD患者不同年龄阶段的临床特征 诊断 一 规范化采集病史要点 孕期情况 出生是否足月 生产方式 有无难产 出生时
11、体重 身长 婴儿期生长发育情况 何时开始学习走路和说话 何时发现运动功能比同龄儿慢 可否跑 跳 何时出现下蹲起立和上楼较同龄儿困难 何时观察到小腿肥大 何时 何因检测到CK显著升高 智力情况 家族史 三代母系家系图 三代母系家系图 规范化的体格检查重点 身高 体重 体态 语言 智力 下蹲起立 跳跃 坐地抱肩起立 四肢近端肌力及肌萎缩 翼状肩小腿肥大 四肢反射 足跟 足尖走路 肌肉有无压痛 肌炎 皮肤有无损害 皮肌炎 关节有无挛缩 竖颈有无困难 关节有无过伸 诊断 二 图1DMD患者腓肠肌假性肥大 图2晚期DMD下肢肌萎缩 图3DMD心脏肥大 辅助检查 一 血清学检测血清酶学检测 CK CK M
12、B LDH DMD BMD患者CK异常显著升高 正常值的20 100倍 DMD晚期 患者肌肉萎缩CK值明显下降其它 Cr明显降低 持续性降低表明病情较重 BNP轻中度升高 与心脏损害有关基因检查 MLPA DMD基因79个外显子的缺失 重复DNA测序 DMD基因的点突变 微缺失和微重复突变染色体分析 女性DMD 45 X0 当明确先证者的突变类型后 对其他家系成员进行已知突变位点检测 辅助检查 二 肌肉活组织检查肌电图 肌原性损害 神经传导速度正常肌肉MRI 肌肉呈不同程度的水肿 脂肪浸润和间质增生的 蚕食现象 DMD患者近端骨骼肌受累顺序 最早是臀大肌受累 然后依次是大收肌 股二头肌 股直肌
13、 股外侧肌 半腱肌 半膜肌 股薄肌和缝匠肌相对不受累其他检查 X线 心电图 超声心动图可早期发现DMD患者的心脏受累的程度肺功能检测 用力肺活量下降心肺功能下降随年龄增大而逐渐加重10岁以后每年做一次心肺功能检测智力检测 1 3DMD患者轻度智力障碍 DMD患者病情不同阶段肌肉病理改变 一 早期改变 A4X肌肉图片 B10X图片 红色箭头示肌束间结缔组织增生 炎症细胞浸润 黑色箭头血管出现部分闭塞 灰色箭头示肌束间脂肪细胞浸润 C 20X图片红色箭头示再生纤维 细胞周径小 核大 黑色箭头示不透明纤维的肌细胞核中心移位 白色箭头示不透明纤维 D将C图片箭头所示部分进一步放大红色箭头示再生纤维 细
14、胞周径小 核大 黑色箭头示肌细胞核中心移位 E F为正常对照 二 中期改变 DMD中期HE染色 A4X光镜下可见肌束间结缔组织浸润更加明显 肌束内也明显增加 可见脂肪浸润 B萎缩和肥大的肌纤维显著增多 黑色箭头示肥大的肌纤维 白色箭头示极度萎缩的肌纤维 C可见肌细胞裂出现 如黑色箭头所示 红色箭头示巨噬细胞浸润坏死的肌纤维 D增生的肌纤维成群分布 E另一患者切片可见同一肌纤维坏死和正常部同时存在 F多条小血管出现闭塞 三 晚期改变 DMD晚期HE染色 A4X光镜下可见肌束间结缔组织浸润更加明显 肌束内也明显增加 细胞数量明显减少 B萎缩和肥大的肌纤维显著增多 细胞形态不规则 可见较多的细胞碎片
15、 黑色箭头示细胞碎裂呈多块 C肌细胞数目减少 结缔组织增生非常明显 黑色箭头示个别的肌细胞再生 白色箭头示小血管明显狭窄 D肌细胞数目减少 细胞肥大 肌细胞裂多见 细胞内炎症细胞浸润 E F另一患者HE染色 四 抗肌萎缩蛋白的表达 DMD患者的免疫荧光染色结果 DMD患者的抗肌萎缩蛋白免疫荧光染色 A正常对照 细胞膜均匀着色 B患者DYS 3染色 呈阴性 C同一患者DYS 1染色 弱阳性 D同一患者DYS 2染色 阴性 极少数纤维弱阳性 E少数阳性纤维 3端均匀染色 F细胞膜不连续着色 诊断要点 X link隐性遗传 3 5岁隐袭起病 骨盆带肌肉萎缩无力 走路易跌跤双小腿腓肠肌假性肥大 腱反射
16、减弱或消失 无感觉障碍上楼及蹲位站立困难 翼状肩胛 鸭步 Gowers征阳性 12岁后不能行走 晚期关节挛缩及骨骼畸形CK显著升高 DMD基因的外显子缺失 重复或点突变 肌活检抗肌萎缩蛋白抗体染色阴性心电图右胸前导联出现高R波和左胸前导联出现深Q波肌电图肌源性损害肌肉MRI呈 蚕食现象 诊断要点 对于典型的DMD患儿若基因检测已确诊 则不需要做肌活检如基因检测阴性或检验条件所限不能进行基因点突变检测 可用抗肌萎缩蛋白抗体对肌肉组织进行免疫组化检测 以明确诊断在新生儿期和婴儿期DMD很难被诊断 但如果有家族史的患儿 家人特别关注及早期做血清CK检测和基因检测 可明确诊断散发性DMD患儿早期确诊的线索往往是因发热 入托等做血液学检查 偶然发现血清肝酶AST ALT升高 继而发现血清CK显著升高 进一步做DMD基因分析而确诊 鉴别诊断 LGMD2C 2D 2E 2F型 这四型肢带型肌营养不良症均在儿童期有四肢近端肌萎缩 肌无力和血清CK明显增高 需与DMD鉴别 但该病为常染色体隐性遗传 肌活检抗肌萎缩蛋白检测阳性可资鉴别SMA2型 因有对称分布的四肢近端肌萎缩需与DMD鉴别 但本病起病比DM
