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1、解热镇痛抗炎药 2015年12月 生活中常见的那些NSAIDs 双氯芬酸钠肠溶片小剂量阿司匹林肠溶片对乙酰氨基酚缓释片洛索洛芬片 快速镇痛 抗炎抗血小板解热镇痛抗炎 前言 解热镇痛抗炎药 Antipyretic analgesicandantiinflammatoryAgents 又称非甾体抗炎药 Non steroidalanti infammatorydrugs NSAIDs 全球用量仅次于抗感染药物 非甾体抗炎药以抗炎作用为主 兼有解热 镇痛作用 由于这类药物在化学结构上与甾体类的糖皮质激素不同 故称为非甾体抗炎药 案例 患者 女 59岁 发病1月前因结节性甲状腺肿连续服用左旋甲状腺素片
2、 100 g d 发病2d前 因自感关节痛服用布洛芬缓释胶囊300mg 次 2次 d 连服2d 服用布洛芬第2天晚 患者自觉头晕 不能站立 乏力 恶心 呕吐 心悸 自测脉搏140次 min 次日至急诊查血压195 90mmHg 血生化 心电图正常 什么原因 布洛芬的不良反应 主要介绍的内容 作用机制药物的发展及分类不良反应临床应用使用原则及注意事项 NSAIDs药物作用机制 花生四烯酸前列腺素 PGs 花生四烯酸的代谢 前列腺素的影响 致炎介质 PGs 白三烯 组胺 5 HT 细胞因子 P物质致痛因子 组胺 缓激肽 5 HT 钾氢钙离子 PGs P物质 细胞因子致热介质 PGE cAMP Na
3、 Ca2 协同作用 组胺 缓激肽 5 HT等释放 PG合成增加 炎症病灶 扩张血管 毛细血管通透性增加致痛 扩张血管 毛细血管通透性增加 增加白细胞趋化 痛觉增敏 红 肿 热 痛 发热的机制 发热激活物 EP细胞 EPs 体温调定点上移 体温升高 产热 散热 骨骼肌寒战皮肤血管收缩 下丘脑PGE2 Na Ca2 cAMP 内生致热原 NSAIDs作用位点 按结构分类及发展史 按结构分类及发展史 阿司匹林 1988年 赖氨匹林 对乙酰氨基酚 1948年 吲哚美辛 1963年 舒林酸 萘丁美酮 双氯芬酸 吡罗昔康 美洛昔康 198X年 保泰松 1949年 羟布宗 布洛芬 1969年 洛索洛芬 萘普
4、生 尼美舒利 1985年 塞来昔布 199X年 磺胺类药物过敏 非特异性COX抑制剂如布洛芬 萘普生 吡罗昔康 双氯芬酸选择性COX 1抑制剂小剂量阿司匹林倾向性 选择性 COX 2抑制剂COX 2的IC50比COX1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用 能抑制COX 2而不影响COX 1 如美洛昔康 尼美舒利特异性COX 2抑制剂 100倍COX 2选择性如塞来昔布 罗非昔布 常用分类 按选择性分类 COX 1和COX 2的结构 AdaptedfromKurumballetal 1996 环氧合酶的生理学和病理学意义 IC50 COX 2 COX 1 将NSAIDs对COX 1和COX
5、 2的选择性抑制作用强弱用IC50 COX 2 COX 1 的比值来表示 比值越大 说明其对COX 1的选择性抑制作用越强 该药的不良反应越大 比值越小 说明该药对COX 2的选择性抑制作用越大 不良反应则较少 NSAIDs对COX 和COX 作用的比较 IC50 mol L 1 药物COX COX COX COX 吡罗昔康0 00150 906600阿司匹林1 6277 0173吲哚美辛0 0281 68068布洛芬4 872 815 16氟布洛芬0 0820 1021 25美洛昔康0 2140 1710 08双氯芬酸1 571 100 70萘普生9 55 00 58萘丁美酮7 01 00
6、143尼美舒利 100 07 0 07赛来昔布150 040 0027罗非昔布0 0180 0015 0 0013两者比值越小 提示疗效越好 不良反应越小 NSAIDs的常见不良反应 胃肠道反应肾损害肝损害变态反应中枢神经系统反应血液系统不良反应 1 胃肠道反应上腹不适 恶心 呕吐及厌食 大剂量长期服用 可致胃溃疡或胃出血 口服诱发加重溃疡发作 因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起 内源性PGs对胃粘膜有保护作用 出血相关的高危因素 即 高龄 同时使用皮质激素 消化性溃疡病史 大剂量使用NSAIDs 胃肠道功能低下 同时使用抗凝剂 喝酒等 预防措施 在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物
7、如米索前列醇等 同时应用抑酸药H2受体拮抗剂 PPI 胃粘膜保护剂如硫糖铝等 选用不良反应小的NSAIDs 可以用肠溶制剂代替常规制剂 开发和应用选择性抑制环氧化酶 2 COX 2 的NSAIDs 2 NSAIDs对肾功能的影响 Brater AmJMed 1999 107 65S CHF congestiveheartfailure PGI2 高钾血症 急性肾衰 PGE2 钠潴留外周性水肿 血压 体重CHF rarely 花生四烯酸 COX 1 COX 2 NSAIDs 肾损害临床表现 急性肾功能不全 间质性肾炎 肾乳头坏死及水钠潴留 高血钾等 布洛芬 萘普生可致肾病综合征 吲哚美辛可致肾衰
8、和水肿 高危因素 原来已有肾脏疾病 肾脏低灌注状态 充血性心力衰竭 使用利尿剂 肝硬化 高龄 糖尿病 高血压 动脉硬化 临床使用注意合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物 使用剂量不易过大 应个体化用药 用药过程中要监测肾功能 发现Ccr下降则立即停止用药 3 肝损害大多数NSAIDs可导致肝损害 从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死 大剂量使用保泰松可致肝损害 产生黄疸 肝炎 长期或大剂量服用对乙酰氨基酚 常易导致严重肝毒性 以肝坏死常见 对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢 转变成N 乙酰 对苯醌亚胺 当其大量产生而超越肝细胞解毒功能
9、时 它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合 造成肝细胞功能紊乱 解毒 乙酰半胱氨酸 4 变态反应主要表现 皮疹 荨麻疹 瘙痒 剥脱性皮炎 光敏等皮肤反应 也可见血管神经性水肿 粘膜水肿和哮喘 哮喘症状 以阿司匹林较多见 阿司匹林性哮喘严重者可出现哮喘持续状态 甚至窒息死亡 阿司匹林性哮喘 Aspirininducedasthma 部分支气管哮喘史患者 在服用阿司匹林 解热镇痛药及非甾体抗炎药后数分钟至2小时内 诱发剧烈的哮喘发作 化学结构完全不同的NSAIDs可有交叉反应 这种因相同药理机制而非免疫机制诱发的过敏称为阿司匹林性哮喘 花生四烯酸的代谢过程 临床常用的非甾抗炎药物 引起阿司匹林哮喘
10、的常见复方制剂 COX2 COX1 IC50 举例 COX2 COX1 IC50 的比值越大越容易引起阿司匹林哮喘 5 血液系统一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能 使出血时间延长 可致再生障碍性贫血和粒细胞减少 维生素K可预防 脑出血 肝损伤 低凝血酶原血症 维生素K缺乏和手术前的病人慎用 其他 6 中枢神经系统反应多数NSAIDs引起头痛 头晕 耳鸣 视神经炎等中枢神经系统疾病 布洛芬 苏林酸偶可致无菌性脑膜炎 7 心血管风险血小板合成的血栓素A2 TXA2 与血管内皮细胞合成的前列环素 PGI2 的平衡失调 除小剂量阿司匹林外均由心血管风险 药物相互作用 药物相互作用 DrugInter
11、ation 是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化 即产生协同 增效 相加 增加 拮抗 减效 作用 药物相互作用 非甾体抗炎药会抑制其他有机酸的肾排泄 例如青霉素 呋塞米 氢氯噻嗪 甲氨蝶呤 其中甲氨蝶呤的浓度增加可能致死 抗酸药 氨茶碱会使尿液PH升高 使弱酸性的非甾体抗炎药排泄量增加 疗效降低 塞来昔布是某些肝药酶的抑制剂 代谢时与某些药物会有相互作用 例如 扎鲁司特 氟康唑和氟伐他汀等与本品同服时 可使本品代谢减慢而升高血药浓度 蛋白结合率极高 能从结合部位置换其他紧密结合的有机酸类 例如香豆素类抗凝剂华法林 苯妥英钠 左旋甲状腺素 格列美脲 磺胺等 使其有效药物浓度增加 警
12、惕其毒性和不良反应增加 药物相互作用 阿司匹林会抑制尿酸排泄 使尿酸浓度升高 与螺内酯合用可能诱发通风 与酒精同服可诱发或加重消化道溃疡 甚至有胃出血的风险阿司匹林会使异烟肼的吸收减少 血药浓度降低 会削弱降压药的降压作用糖皮质激素可加速水杨酸盐的代谢 降低其血浆浓度 长期应用糖皮质激素的患者停用激素时 由于水杨酸盐积聚 出现中毒症状 案例 患者 女 59岁 发病1月前因结节性甲状腺肿连续服用左旋甲状腺素片 100 g d 发病2d前 因自感关节痛服用布洛芬缓释胶囊300mg 次 2次 d 连服2d 服用布洛芬第2天晚 患者自觉头晕 不能站立 乏力 恶心 呕吐 心悸 自测脉搏140次 min
13、次日至急诊查血压195 90mmHg 血生化 心电图正常 头晕 乏力 恶心 布洛芬呕吐 心悸 心动过速 血压升高 甲状腺功能亢进 左旋甲状腺素浓度过大 NSAIDs的临床应用 解热镇痛的合理用药 常用于解热镇痛的药物有阿司匹林 对乙酰氨基酚 布洛芬 氨基比林 赖氨匹林 疗程最多不应超过1周急性高热可考虑赖氨匹林粉针剂静脉滴注儿童用药 对乙酰氨基酚 布洛芬 赖氨匹林妊娠妇女 对乙酰氨基酚 布洛芬缓释剂型不可掰开服用 阿司匹林 又称乙酰水杨酸特性 血中含量过高可致中毒 服用碳酸氢钠可碱化尿液促进其排泄 COX 1的不可逆抑制剂 使血小板COX 1的530位点丝氨酸不可逆乙酰化 而血小板无法自身更新
14、COX 1 因此一次给予阿司匹林40mg即可长时间抑制血小板功能 8 11天 但环氧酶每天新生成10 故仍需每天或隔天服用1次 阿司匹林药理作用及临床应用 1 解热镇痛作用较强 用于感冒发烧 肌肉痛等中度疼痛 2 抗炎抗风湿作用较强 抗风湿病的主要药物 但用药量已接近轻度中毒水平 每日口服3 5g 应监测血药浓度 控制急性风湿热疗效确切 是临床首选药之一 可用于鉴别诊断 3 抗血栓采用小剂量 50 325mg d 预防血栓的形成 治疗心肌梗死等疾病 4 痛经 癌痛 水杨酸反应剂量过大 5g 日 或敏感者出现头痛 眩晕 恶心 呕吐 耳鸣 视力及听力减退 甚至高热 精神错乱 昏迷 惊厥等症状 总称
15、为水杨酸反应 应立即停药 加服或静滴碳酸氢钠碱化尿液 加速排泄 事实上 0 5g 次时就已较为常见了 瑞氏 Reye 综合征病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林偶致Reye综合症 广泛的线粒体受损为其病理基础 瑞氏综合征会影响身体的所有器官 但对肝脏和大脑带来的危害最大 如果不及时治疗 会很快导致肝肾衰竭 脑损伤 甚至死亡 虽罕见 宜慎用 阿司匹林不良反应 禁忌症胃溃疡 严重肝损伤 低凝血酶原血症 维生素K缺乏症 血友病 哮喘 鼻息肉 对乙酰氨基酚 又名扑热息痛口服易吸收 肝脏代谢能力有限 有极少部分进一步代谢为有毒性的代谢中间体 长期用药或过量中毒时 此毒性中间体可致肝细胞 肾小管细胞坏
16、死 剂量过大或伴肝 肾功能不良患者应用可致肝 肾损伤 甚至急性中毒性肝 肾坏死 使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝损伤 其解热镇痛作用与阿司匹林相似 且毒副作用较小 但几无抗炎抗风湿作用 单次或反复对胃肠道无刺激 对血小板和凝血时间无明显影响 不诱发瑞夷综合症 最大日剂量2g 对乙酰氨基酚的特点 适用于感冒引起的发热 头痛及缓解轻中度疼痛 如关节痛 神经痛 偏头痛 痛经等 可用于对阿司匹林过敏 有消化性溃疡病 阿司匹林诱发哮喘的患者 儿童因病毒感染引起发热 头痛应首选 对乙酰氨基酚的临床应用 布洛芬 本品的消炎 镇痛及解热作用均大于阿司匹林 是阿司匹林的16 32倍 胃肠道副作用小 对肝 胃及造血系统无明显副作用 应用十分普遍 主要用于风湿及类风湿性关节炎 及一般解热镇痛 最大日剂量3 6g 抗炎抗风湿的合理用药 以疗效确切 不良反应轻 价格便宜为首选 阿司匹林 布洛芬 萘普生 双氯芬酸 吡罗昔康 吲哚美辛 尼美舒利作为二线用药 保泰松很少使用长期服药者应选择疗效较长 副作用小的药物 萘普生 吡罗昔康 美洛昔康 塞来昔布肾功能低下的患者 可选择对肾功能影响小的药物 美洛昔康 舒林酸 双
