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1、第6章传出神经系统药物 一 传出神经系统的分类 二 受体的类型 分布及其生理效应 三 递质的合成与代谢 1 乙酰胆碱的合成与代谢 2 去甲肾上腺素的合成与代谢 75 90 被神经末梢重新摄取利用 少量被儿茶酚氧位甲基转移酶 COMT 和单胺氧化酶 MAO 灭活 四 传出神经系统药物的作用方式与分类 传出神经可分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经 传出神经系统药通过影响受体和递质而起作用 可分为拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药四大类 第1节拟胆碱药 分类 M受体激动剂胆碱酯酶抑制剂 拟胆碱药和抗胆碱药都能通过影响胆碱能神经的生理功能而发挥作用 拟胆碱药能兴奋胆碱能神经 作用与神经递质
2、乙酰胆碱相似 临床用于治疗胆碱能神经功能下降所致的肠麻痹 青光眼 血管痉挛及重症肌无力等疾病 抗胆碱药能降低胆碱能神经的过度兴奋 用于治疗胆碱能神经亢进所致的胃肠绞痛 震颤麻痹 晕动病及解救有机磷中毒等 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性 导致产生副作用 ACh为季铵结构 不易透过生物膜 因此生物利用度极低 ACh化学稳定性差 在水溶液 胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解 失去活性 一 人工合成的乙酰胆碱类似物 乙酰胆碱 ACh 第一节拟胆碱药 按作用的环节和机制不同 可分为两类 一类是乙酰胆碱类似物 能直接激动胆碱受体的药物 如硝酸毛果芸香碱另一类是胆碱酯酶抑制剂 具有抗胆碱酯酶作用
3、能间接引起胆碱能兴奋效果的药物 如溴新斯的明 一 M受体激动药毛果芸香碱 Pilocarpine 匹鲁卡品 作用 激动M受体对眼的作用表现为 1 缩瞳 2 降低眼压 3 调节痉挛 导致近视 用途 1 治疗青光眼 主要 2 解救M受体阻断药中毒 硝酸毛果芸香碱 为黏稠的油状液体或结晶 易溶于水 乙醇和氯仿 不溶于石油醚 咪唑环 显碱性 生物碱性质 内酯结构 易水解 稳定性 1 分子中具有内酯结构 其水溶液可水解 在pH4 0 5 0时比较稳定 在碱性溶液中 易水解而失去药理作用 2 遇光或高热变可分解 应避光贮存 毛果芸香碱和阿托品对眼的作用上图 阿托品的作用 下图 毛果芸香碱的作用 二 胆碱酯
4、酶抑制药 抗胆碱酯酶药 二 抗胆碱酯酶药 一 可逆性抗胆碱酯酶药可逆性抗胆碱酯酶药与胆碱酯酶以非共价结合 这种结合可逆而不牢固 能使酶短暂失去水解乙酰胆碱的能力 而后仍可复活 毒扁豆碱 毒扁豆碱是从西非毒扁豆中提取的一种生物碱 也是最早发现的可逆性抗胆碱酯酶药 曾用来冶疗青光眼 缺点 易水解 且自然资源有限 选择性低 毒性大 易成瘾 稳定性 易于水解和氧化而不稳定 在碱性溶液中酚酯结构极易水解产生毒扁豆酚 遇光或空气迅速被氧化生成邻醌型红毒扁豆碱而呈红色 使抑酶活性消失 刺激性增强 温度以及有微量的金属离子存在时均可促进水解氧化反应的进行 本品忌与金属器皿接触 低温避光保存 溴新斯的明Neos
5、tigmineBromide溴化 N N N 三甲基 3 二甲氨基 甲酰氧基 苯铵N N N 三甲基 3 二甲氨基 甲酰氧基 苯铵 溴新斯的明 结构类型 季铵盐 极易溶于水 溴化物反应 可作鉴别 新斯的明 Neostigmine 普鲁斯的明 作用和用途 主要特点 兴奋骨骼肌作用强大主要用于诊治重症肌无力 兴奋胃肠和膀胱平滑肌作用较强用于手术后腹气胀和尿潴留 对心血管 腺体 眼和支气管平滑肌的作用较弱用于阵发性室上性心动过速 不良反应和用药指导 1 大剂量用药可引起 胆碱能危象 一旦发现 应及时停药 并用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药治疗 2 支气管哮喘 机械性肠梗阻 尿路梗阻禁用 3 有吞咽困难
6、者 应避免口服给药 4 重症肌无力需终身治疗 故应鼓励患者按医嘱坚持治疗 并告知患者随身带疾病证明和药物治疗卡 二 不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂 不可逆抗胆碱酯酯酶药通过共价键的方式与胆碱酯酶牢固结合 形成不易解脱的磷酰化胆碱酯酶 造成酶活性的不可逆抑制 因此作用持久 毒性极大 临床仅极少数作医疗用药 且仅限于眼科使用 有机磷酸酯类化合物 如乐果 敌敌畏 沙林 梭曼等因此临床上只用作杀虫剂 有机磷酸酯类急性中毒及其解毒药 中毒机制及中毒表现 中毒症状 与胆碱酯酶的结合方式与不可逆性抗胆碱酯酶药相似 而且经过一段时间 结合的酶会发生老化 活性就不能恢复 导致乙酰胆碱在体内持久积聚 引起中
7、毒 常用解毒药 1 M受体阻断药 阿托品解毒特点 迅速解除M样症状和部分中枢症状 对N样症状 如肌束震颤等 无效 不能使胆碱酯酶复活注意 中度和重度中毒者 须与胆碱酯酶复活药合用 原则 早期 足量 反复给药 达 阿托品化 后改用维持量 密切观察病情 如出现阿托品中毒表现 应减量或暂停给药 2 胆碱酯酶复活药 氯解磷定 碘解磷定 解毒机理 使胆碱酯酶恢复活性 与有机磷结合成为无毒物解毒特点 能迅速解除N样症状 消除肌束颤动 对M样症状和中枢症状疗效较差 对不同有机磷中毒解毒疗效有差异 对中毒过久已经 老化 的胆碱酯酶几乎无效注意 早期 足量 反复用药 且与阿托品合用 禁与碱性药物混合使用 碘解磷
8、定只作静脉注射 不能肌内注射 碘解磷定 季碱盐类 有机肟结构 易水解 性状 黄色颗粒状结晶或结晶性粉末 无臭 味苦 遇光易变质 溶于水或热乙醇中 微溶于乙醇 不溶于乙醚 第2节抗胆碱药 一 M受体阻断药 一 抗胆碱药 硫酸阿托品 酯键 水解 叔胺 硫酸盐 来源 由颠茄科植物曼陀罗 颠茄及茛菪等所含的生物碱左旋莨菪碱在提取过程中经消旋化而成 现已采用合成方法制备 稳定性 分子中含有酯键易被水解 在碱性水溶液中水解反应更为显著 在微酸性 近中性时比较稳定 水解后生成莨菪醇和消旋茛菪酸而失效 鉴别 1 维他立反应 托烷类生物碱的反应与发烟硝酸共热 可生成黄色三硝基衍生物 放冷 再加入乙醇及固体氢氧化
9、钾少许 即生成深紫色的醌型化合物 本品能与碘 碘化钾 氯化金等生物碱试剂反应生成沉淀 硫酸盐反应 取供试品溶液 加氯化钡试液 即生成白色沉淀 分离 沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解 取供试品溶液 加醋酸铅试液 即生成白色沉淀 分离 沉淀在醋酸铵试液或氢氧化钠溶液中可溶解 取供试品溶液 加盐酸 不生成白色沉淀 与硫代硫酸盐相区别 阿托品 Atropine 作用和用途 不良反应和用药指导 1 副作用注意 少量多次饮水 多吃富含纤维食物 滴眼时按压内眦 外出可戴墨镜保护眼睛 2 毒性反应处理 立即停药 外周中毒症状用毛果芸香碱或新斯的明对抗 有机磷中毒而用阿托品过量时 禁用新斯的明 中枢兴奋症状可用地西泮
10、对抗 3 禁忌证 青光眼 前列腺肥大 三 中枢性抗胆碱药 中枢性抗胆碱药用于治疗帕金森病及药物引起的锥体外系反应 目前认为 此类疾病是由于大脑纹状体内抑制性神经递质多巴胺不足 导致兴奋性神经递质乙酰胆碱相对占优势 表现为震颤 肌肉僵直 运动障碍等症状 可以使用抗胆碱药 抑制中枢内乙酰胆碱的作用 中枢性抗胆碱作用较强的药物有东莨菪碱 盐酸苯海索等 盐酸苯海索又名安坦 含氮杂环 呈碱性 生物碱性质 强酸弱碱盐 鉴别 1 本品加温热的乙醇溶解后 滴加氢氧化钠试液使呈碱性 析出苯海索沉淀 用乙醇重结晶 熔点为112 116 2 本品遇苦味酸试液 生成苯海索苦味酸盐的黄色沉淀 熔点55 57 遇碘化铋钾
11、试液 产生橙红色沉淀 拜拜 第3节肾上腺素受体激动药 2 去甲肾上腺素的合成与代谢 75 90 被神经末梢重新摄取利用 少量被儿茶酚氧位甲基转移酶 COMT 和单胺氧化酶 MAO 灭活 代表药 盐酸异丙肾上腺素 具有邻苯二酚结构 遇空气中的氧或其他弱氧化剂 日光 热及微量金属离子均能使其氧化变质 拟肾上腺素药的稳定性 含酚羟基的拟肾上腺素药会自动氧化反应 苯酚可在水溶液中发生自动氧化 溶液的pH值增大 有利于质子的解离和苯氧负离子的形成 因此 去氧肾上腺素在碱性溶液中发生自动氧化 反应速度随着pH值的减少而降低 2显色反应 加三氯化铁试液 生成深绿色配合物 滴加5 碳酸氢钠溶液变蓝色 后变红色
12、 本品遇过氧化氢试液显橙黄色 3 化学通性 酚结构具有还原性 被三氯化铁氧化 苯肾上腺素不显色 过氧化氢氧化变质 去甲肾上腺素显黄色 肾上腺素显酒红色 异丙肾上腺素显橙黄色 具有酚羟基的拟肾上腺素药 遇三氯化铁试液均呈阳性显色反应 肾上腺素和去甲肾上腺素都呈翠绿色异丙肾上腺素呈深绿色 异丙肾上腺素 去甲肾上腺素和肾上腺素的鉴别 2 光照和加热均能促进氧化 3 微量金属离子可促进氧化 铜 铁 锰等离子 肾上腺素异丙 pH3 5 被碘氧化生成红色色素 肾上腺素异丙去甲 pH6 5 均可被碘氧化生成红色色素 偏酸性条件下氧化缓慢 pH3 2 3 6时较为稳定 配制注射液调节pH值 药典 去甲肾上腺素
13、pH2 5 4 5 肾上腺素pH2 5 5 0 1 溶液pH值对氧化有明显影响 pH增大可加速氧化 含有邻位酚羟基的拟肾上腺素药物发生氧化的影响因素 1 受体激动药 异丙肾上腺素 作用和用途 激动 1 2受体1 兴奋心脏 用于心跳骤停和房室传导阻滞 2 扩张血管 用于抗休克 但要注意补足血容量 3 扩张支气管 用于控制支气管哮喘急性发作 用药指导 1 密切观察心率 当成人心率超过120次 分 小儿超过140次 分 应减量或停药 2 反复久用易产生耐受性 不宜盲目加大剂量 3 冠心病 心肌炎 甲亢及糖尿病患者禁用 第2节苯异丙胺类拟肾上腺素药 来源 中药麻黄等植物中提取得到麻黄碱 其化学结构属于
14、苯异丙胺类 现已能人工合成 管理 服用麻黄碱后可以明显增加运动员的兴奋程度 使运动员超水平发挥 但对运动本人有极大的副作用 因此 这类药品属于国际奥委会严格禁止的兴奋剂 盐酸麻黄碱 ephedrinehydrochloride 1R 2S 2 甲氨基 苯丙烷 1 醇盐酸盐 1R 2S 2 methylamino 1 benylpropan 1 ol hydrochloride 麻黄素 1 2 3 1 命名 2 结构特点 其苯环上不带有酚羟基 水溶液呈左旋性 较稳定 遇光 空气 热不易被破坏 3 麻黄碱的光学异物构体与活性分子中有两个手性碳原子 具有四个光学异物构体 其中一对 1R 2S 和 1
15、S 2R 为赤糖型 称为麻黄碱 另一对 1S 2S 和 1R 2R 为苏阿糖型 称为伪麻黄碱 其中1R 2S 麻黄碱活性最强 4 鉴别反应 具有a 氨基 B 羟基的特殊结构 该类化合物的特征反应 水溶液与硫酸铜 氢氧化钠作用后 加入乙醚 反应产物溶于乙醚层显紫色 水层为红色 麻黄碱 麻黄素 性质稳定 口服有效 外周作用弱而持久 主要用于防治腰麻或硬膜外麻醉所引起的低血压 防治轻症支气管哮喘 防治鼻黏膜充血所致鼻塞 中枢兴奋作用显著 睡前宜加服镇静催眠药以防失眠 连续用药易产生快速耐受性 禁忌证同肾上腺素 1 苯环和氨基相隔2个碳 作用最强 碳链增长或缩短 作用均减弱 无升压作用 稍有作用 作用
16、增强 作用最强 三 拟肾上腺素的构效关系 苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂 2 氨基 N上 的取代显著影响 和 受体效应 N上无甲基的去甲肾上腺素 受体效应强 受体效应微弱 N上甲基取代的肾上腺素 兼有 和 受体效应 N上异丙基取代的异丙肾上腺素 受体效应微弱 受体效应强 3 苯环上羟基的存在使作用增强 尤以3 4 位羟基最明显 以其他环替代苯环 外周作用仍保留 但中枢兴奋作用降低 肾上腺素 麻黄素作用为肾上腺素的1 去氧肾上腺素a1受体激动剂 治疗低血压 苯环上无羟基时 作用减弱 作用时间延长 苯环上只有一个羟基时 3 酚羟基比4位重要 4 羟基化合物作用弱 去氧肾上腺素的作用介于肾上腺素和麻黄素之间 4 C上引入甲基为苯异丙胺类 甲基的位阻效应不易被单胺氧化酶代谢脱胺 稳定性增加 时效延长 但作用减小 毒性增大 甲氧明 间羟胺 喘咳宁 麻黄碱 受体激动剂 治疗支气管哮喘 受体激动剂 防治低血压 和 受体激动剂 防治低血压和治疗哮喘 第4节肾上腺素受体阻断药 肾上腺素受体阻断药 一 受体阻断药酚妥拉明 作用 扩张血管 兴奋心脏 本品可与多种生物碱沉淀剂作用 产生相应的沉淀 二 受体阻断药
