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1、系统性硬化症 硬皮病 scleroderma 是一种以局灶性或弥漫性皮肤变硬和增厚为特征 也可影响血管和内脏 包括心 肺 肾 和消化道等 的一种结缔组织病 根据病变所累及的范围 可将硬皮病分明系统性硬化症 SSc 和局限性硬皮病 其中SSc是所有结缔组织病中最具临床异质性的一种 对其的诊断和治疗都颇具挑战性 流行病学 全球发病 发病无季节性和地区聚集性 发病率随年龄增长而增加 发病高峰为30 50岁 女性多见 男 女为1 3 6 育龄中晚期女性比例更高 患病率为19 10万 75 10万 亚裔美国患者与白人患者相比发病年龄更轻 且2 3的亚裔患者为lcSSc 而绝大部分白人患者为dcSSc 病
2、因 遗传因素 明显家族史 SSc患者一级亲属发病危险性为普通人的11 158倍 出现抗核抗体阳性的可能性也高于普通人 同时也发现SSc患者中HLA DR1 HLA DR2 HLA DR3 HLA DR5及HLA DQA2等的频率增高 重症患者中HLA B8频率升高 环境因素 长期服药 食物抑制药 博来霉素 喷他佐辛 异烟肼 紫衫醇 职业性经常接触化学物质 二氧化硅 杀虫剂 感染 巨细胞病毒 人细小病毒 疏螺旋体 恶性肿瘤 乳癌 类癌 转移性黑色素瘤 等 微嵌合状态 近来研究表明 来自SSc患者的外周血中的微嵌合状态细胞 特别活跃的并可以识别患者的白细胞抗原 明显增加 发病机制 尚不明确 目前认
3、为 在有遗传易患基因的背景下 由于某些环境或感染的因素的影响 导致体内细胞免疫和体液免疫异常 产生多种自身抗体和细胞因子而导致发病 已知的发病机制包括 血管损伤和破坏 免疫系统的激活以及广泛的血管和间质纤维化 最终导致了胶原过度产生和其他细胞外基质蛋白包括纤连蛋白 黏蛋白 原纤维蛋白I和氨基葡聚糖在皮肤和其他器官的沉积 SSc的发病机制 血管病 炎症和纤维化 血管对损伤因素的反应 在趋化因子和黏附受体作用下 炎性细胞聚集 成纤维细胞激活的过程 病理学 皮肤 早期阶段皮肤活检显示真皮和皮下组织紧密排列的玻璃样变胶原纤维增多 血管周围和间质内有淋巴细胞和组织细胞浸润 胃肠道 食管下2 3黏膜变薄
4、固有层 黏膜下层和浆膜层胶原增多 病程晚期 受累胃肠道发生扩张 固有层可见淋巴细胞和浆细胞浸润 肺部 可出现弥漫性肺间质性纤维化 肺泡膜增厚 支气管周围和胸膜纤维化 肺小动脉和微动脉内膜增厚 弹力层断裂 肌层肥厚 从而引起肺动脉高压 骨骼 关节炎患者早期的滑膜改变和类风湿关节炎早期相似 表现为滑膜水肿 淋巴细胞及浆细胞浸润 随后出现滑膜表面和滑膜内纤维素层增厚 为其特征性改变 病程晚期可出现滑膜纤维化 心脏 心肌纤维变性 血管周围不规则间质纤维化 传导系统纤维化则导致房室传导障碍和心律失常 部分患者可出现纤维样心包炎和心包积液 肾脏 小叶间动脉内膜增生 微动脉及肾小球血管丛的纤维素样坏死 肾小
5、球基底膜增厚 临床分型 1 局限性皮肤系统硬化症 LSSc 皮肤增厚局限于肘 膝 关节的远端直通 但可累及面部 颈部 CREST综合征 为局限性皮肤型SSc的一个亚型 表现为钙质沉着 C 雷诺现象 R 食管功能障碍 E 指端硬化 S 毛细血管扩张 T 后期可发生肺动脉高压 伴或不伴肺间质纤维化 皮肤钙化 毛细血管扩张 三叉神经痛 抗着丝点抗体 ACA 阳性多见 甲床毛细血管扩张 常无缺失 CREST综合症 lSSc的一个亚型钙质沉积 Calcinosis C 雷诺现象 Raynaudphenomenon R 食管功能障碍 Esophagealdysfunction E 指 趾 硬化 Scler
6、odactyly S 毛细血管扩张 Telangiectasia T 常伴有抗着丝点抗体 ACA 阳性病情轻 进展慢 预后较好 弥漫性皮肤系统硬化症 DSSc 除面部 肢体远端皮肤增厚外 还可累及肢体近端和躯体皮肤 早期即可出现明显的肺间质纤维化病变 肾功能不全 弥漫性胃肠病变和心肌受累及腱鞘摩擦音 抗Scl 70抗体可阳性 甲床毛细血管扩张和缺失 无皮肤硬化的SSc 无明显的皮肤增厚的表现 但有雷诺现象 SSc特征性内脏受累 特征性血管和血清学异常 重叠综合征 系统性硬化或局限性皮肤型SSc同时伴有符合诊断标准的系统性红斑狼疮 多发性肌炎或皮肌炎 类风湿关节炎等1 3种疾病为重叠综合征 未分
7、化结缔组织病 雷诺现象伴SSc的部分临床或血清学特点 如指端溃疡 手指水肿 甲床毛细血管异常 ACA阳性 但无皮肤硬化 亦无特征性内脏器官受累 临床表现 1 一般表现 早期乏力 体重减轻等慢性消耗性疾病特征 其中疲劳感最明显 发热在SSc并不常见 如出现需排除感染或恶性肿瘤等原因 2 雷诺现象 指手指或足趾遇冷或情绪影响等因素诱发的发作性肢端缺血 典型表现为苍白 发绀 潮红 其中苍白为最可靠表现 为SSc最常见的首发症状 70 90 也是常见的早期症状 3 皮肤病变 皮肤增厚变硬是SSc的标志性症状 皮肤改变 水肿期 早期改变 手指肿胀呈腊肠样 皮纹消失硬化期 皮肤变硬 变紧 表面有蜡样光泽
8、皮褶消失 不能用手指捏起 可伴色素沉着萎缩期 5 10年后 皮肤 皮下组织及肌肉萎缩 硬化 指端及关节处易发生顽固性溃疡 面容呆板 皮肤皱褶消失 口唇变薄萎缩鼻端变小变尖 鼻翼萎缩变软 口裂变小 口周皮肤收缩呈放射状 张口困难 可恢复的皮肤颜色变化 白 紫 红 常为首发症状与微血管的舒缩功能障碍有关 骨关节关节痛关节活动不良 自由活动度受限 以至关节强直或挛缩畸形手改变最常见 手指僵硬 变短和变形指端骨的吸收可呈截切状表现 X线可见骨质溶解 笔帽 样 咳嗽和进行性呼吸困难 活动耐力下降肺泡和小动脉 小静脉基底膜上的胶原样物质增多肺间质纤维化 ILD 肺动脉高压 PAH 肺心病 肺动脉高压 PA
9、P 平均肺动脉压 PAP 大于25mmHg 休息时 或大于30mmHg 活动时 右心导管测压超声检查 心血管系统 心脏受累发生率约60 早期特点为冠脉微循环紊乱 血管痉挛症状常隐匿 临床表现为气急 胸闷 心绞痛及心悸 严重者左心或全心衰竭 心源性猝死 消化系统 食道受累胃食管反流 食道下括约肌失弛缓及蠕动下降 胸骨后或上腹饱胀或灼痛感Barrett食管食道癌发生率增加 应予以筛查胃肠道受累 食欲不振 消化不良 腹痛 腹胀 腹泻与便秘交替等原发性胆汁性肝硬化 肾脏受累 肾脏受累占60 80 硬化性肾小球炎临床表现为蛋白尿 镜下血尿 恶性高血压及氮质血症 严重时急进性肾功能衰竭 肾危象 发生率10
10、 是SSc重要的死亡原因之一1 临床表现 急骤进展的恶性高血压 高血压脑病 急性左心衰 舒张压升高为主 急骤进展的肾功能衰竭 死亡率高2 病因 肾小动脉狭窄 肾血流减少 肾素释放 激活RAAS系统 加重血管收缩 肾缺血坏死3 诱因 感染 心衰 失水 创伤 寒冷等4 危险因素弥漫性硬皮病 病程进展快 抗RNA多聚酶抗体阳性 服用大剂量激素 病程小于1年等 肌肉 肌无力 弥漫性肌痛 肌萎缩 肌酶升高肌活检示纤维组织替代肌纤维 无炎细胞浸润50 患者可显示肌电图异常 神经系统 少见三叉神经病变周围神经病变中枢神经系统受累少见 少数病例有多神经炎 包括颅神经 惊厥 癫痫样发作 性格改变 脑血管硬化 脑
11、出血自主神经功能紊乱 辅助检查 常规检查 血沉增快C反应蛋白可正常或轻度升高血象 轻度贫血 血小板减少 嗜酸粒细胞增多有蛋白尿或镜下血尿和管型尿血清白蛋白降低 球蛋白增高 球蛋白增高肌酶 部分患者CK LDH和AST升高肾功能 尿素氮与肌酐可出现不同程度异常 硬皮病的标志性抗体 抗Scl 70抗体 抗拓扑异构酶I型抗体 阳性率为20 40 与皮肤弥漫性SSc紧密相关 与末端指 趾 缺血 肺间质纤维化相关联 抗着丝点抗体 anticentromereantibodies ACA 是CREST综合征的标志性抗体 阳性率约为70 与性别 女性 钙质沉着 毛细血管扩张 胆汁性肝硬化及局限性皮肤SSc相
12、关联 与指 趾 末端缺血 关节炎或肺间质纤维化呈明显负相关 提示预后好 其他 血浆免疫球蛋白可升高 类风湿因子阳性 30 抗核抗体 以斑点型和核仁型多见 阳性率达50 90 抗内皮细胞抗体 AECA 与肺血管受累 肺泡毛细血管损伤有关抗RNA多聚酶III抗体 ARA 在Scl 70和ACA阴性患者中阳性率为20 提示从雷诺发展到脏器损害进展迅速 脑钠肽 BNP 筛查PAH 病理及甲床检查硬变皮肤活检见网状真皮致密胶原纤维增多 表皮变薄 表皮突消失 皮肤附属器萎缩 甲床毛细血管显微镜检查显示毛细血管襻扩张与正常毛细血管缺失 甲床微循环早期 增大 巨大 毛细血管和出血点偶见 毛细血管无减少 无分杈
13、毛细血管 甲床微循环活动期 增大 巨大 毛细血管和出血点常见 毛细血管明显减少 可见分杈毛细血管 甲床微循环晚期 增大 巨大 毛细血管和出血点少见 毛细血管严重减少 毛细血管排列紊乱可见分杈毛细血管 硬皮病的指端缺血坏死 影像学检查X线 可示双手指端骨质吸收 软组织内有钙盐沉积 钡餐 可显示食管 胃肠道蠕动减慢或消失 下端狭窄 近端增宽 小肠蠕动亦减少 近侧小肠扩张 结肠袋呈球形改变 超声和MRI 可用来评估骨关节受累情况肌SSc相关的血管病变 硬皮病的远端骨质溶解 胃肠道蠕动减慢或消失 下端狭窄 近端增宽 结肠袋呈球形改变 诊断 1980年美国风湿病学会诊断标准 一 主要指标近端硬皮 对称性
14、手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚 紧硬 不易提起 二 次要指标 1 硬皮指 上述皮肤改变仅限于手指 2 指端下凹性结疤或指垫变薄 由于缺血指端有下陷区 指垫组织丧失 3 下肺纤维化 无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索 结节 密度增加 亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状 具备上述标准之中的一个主要标准或二个次要标准者 即可诊断 9分的患者为明确的SSc 2013年ACR EULARSSc分类标准 VandenhF etal AnnRheumDis2013 72 1747 1755 2013ACR EULAR标准总分大于或等于9分即可诊断为SSc双侧手指近端至掌指关节的皮肤硬化为诊断SSc的充分条件 满足此项即
15、可诊断为SSc相比于1980年的标准 2013标准的敏感性与特异性均更高 有利于SSc的早期诊断 SSC相关的器官并发症 治疗 治疗 针对炎症表现的治疗 如肌炎 间质性肺炎 心包积液 关节炎 皮肤肿胀期 激素 免疫抑制剂 针对血管病变的治疗 雷诺现象 PAH 肾危象 抗血小板 抗凝 ACEI 扩血管药 针对皮肤病变的治疗 肿胀期 同炎症治疗 增厚期 青霉胺 秋水仙碱 萎缩期 对症 糖皮质激素 一般认为糖皮质激素不能阻止SSc的进展 但对SSc早期水肿期 炎症性肌病 间质性肺病的炎症期 心包积液及心肌病变有一定疗效 可用泼尼松30 40mg d 连用数周后渐减量至维持量10 15mg d 有学者
16、认为 中小剂量糖皮质激素长期治疗对SSc病情改善有很大帮助 对晚期特别是有氮质血症患者 能促进肾血管闭塞性改变 故禁用 免疫抑制剂 常有的有环磷酰胺 CTX 环孢素 硫唑嘌呤 甲氨蝶呤 MTX 霉酚酸酯 MMF 他克莫司等 其中对于MTX和CTXEULAR有如下共识 1 MTX可使早期弥漫性SSc患者的皮肤评分下降 故可用于早期皮肤损害 2 CTX可改善SSc相关肺间质病变患者的肺功能 呼吸困难 生活质量 故推荐用于治疗SSc相关肺间质病变 免疫抑制剂的使用对皮肤 肺或肾脏病变有一定效果 与糖皮质激素合用 常可提高疗效和减少糖皮质激素用量 指尖溃疡以及雷诺综合征的治疗 抗血小板聚集药物 阿司匹林 100mgqd 双密达莫 25mgtid 前列地尔 5 10mg加入10ml生理盐水中静滴qd 扩血管药物 钙离子通道阻滞剂 治疗雷诺现象一线药 硝苯地平最常用 10 20mgtid ACEI类 卡托普利6 5 25mg dPDE5抑制剂 西地那非 戈地那非选择性色氨酸重摄取抑制剂 氟西汀如雷诺现象重或存在活动性指端溃疡 应考虑静注前列腺素类似物 如 伊洛前列腺素0 5 3ng kg min
