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1、 施达赛主要临床试验 2 START系列研究结果显示施达赛有效克服伊马替尼耐药 仅供内部培训使用 3 START R研究施达赛 治疗伊马替尼耐药的慢性期CML较高剂量伊马替尼好 START R试验设计 KantarjianHetal Blood 2007 109 5143 5150 AdaptedfromKantarjianHetal PresentedatASH Atlanta USA 达沙替尼70mgBID n 101 Descriptionofthecontents 伊马替尼800mg n 49 继续治疗或由于下列原因交叉 慢性期CML对于伊马替尼400 600mg 天 耐药 随机2 1
2、 第12周细胞遗传学评估 疾病进展未达到MCyR不耐受 患者具有已知的对于伊马替尼高度耐药的特定BCR ABL突变 L248V G250E Q252H R Y253H F E255K V T315I D F317L 而H396P R被排除 主要终点 第12周MCyR 仅供内部培训使用 START R 12周缓解率 主要终点 施达赛 优于大剂量伊马替尼 P 0 402 P 0 041 1 KantarjianHetal 2007 PresentedatASH Atlanta USA 12周细胞学缓解 仅供内部培训使用 6 START R 24个月缓解率施达赛 明显优于大剂量伊马替尼 1 Kant
3、arjianHetal 2007 PresentedatASH Atlanta USA MMR 0 1 BCR ABL controlbyRQ PCR P 0 017 仅供内部培训使用 7 施达赛 疗效更持久更多患者在18个月保持细胞学缓解 100806040200 0369121518212427 进展 WBC升高 失去CHR MCyR 证实AP BP或死亡 1 KantarjianHetal 2007 PresentedatASH Atlanta USA 仅供内部培训使用 8 START R 24个月PFS施达赛 明显优于高剂量伊马替尼 P 0 0012 100806040200 0369
4、1215182124273033 进展定义为白细胞增加 失去CHR MCyR 进展为AP BP 死亡KantarjianHM etal Cancer 2009 115 4136 47 24mPFS 65 24mPFS 86 仅供内部培训使用 伊马替尼 达沙替尼 3 23 中位治疗时间 月 START R 施达赛 安全性好 不良反应容易控制中位随访时间不一致 两药治疗中断率相仿 KantarjianHM etal Cancer 2009 115 4136 47 仅供内部培训使用 START R研究结论 施达赛 具有更高的MCyR 施达赛 达到更快缓解 1 施达赛 缓解率明显优于伊马替尼800mg
5、 1 第12周时施达赛 治疗组的MCyR高于伊马替尼组 36 vs29 p NS 1 90 接受施达赛 治疗达到MCyR的患者在第18个月维持了MCyR 高剂量伊马替尼组 74 24个月PFS 施达赛 86 vs伊马替尼65 p 0 0012 1 AdaptedfromKantarjianHetal 2007 Dasatiniborhigh doseimatinibforpatientswithCP CMLresistanttostandard doseimatinib 2 yearfollowupdatafromSTARTR CA180 017 PresentedatASH Atlanta
6、USA 仅供内部培训使用 11 CA180 034研究施达赛 100mgQD是治疗CP CML的最佳推荐剂量 CA180 034试验设计 治疗662例 100mgoncedaily n 165 140mgoncedaily n 163 50mgBID n 167 70mgBID n 167 100mg 140mg 慢性期CML对于伊马替尼治疗耐药不理想缓解不耐受 随机670例 ShahNPetal JClinOncol28 15s 2010 suppl abstr6512 139个国际中心入组 July2005 March2006中位治疗时间 29 2月 range 1 54 随访 60个月
7、仅供内部培训使用 13 ShahNPetal JClinOncol28 15s 2010 suppl abstr6512 施达赛 100mgQD治疗24个月最佳反应 CHR 完全血液学缓解 MCyR 主要细胞遗传学缓解 CCyR 完全细胞遗传学缓解 仅供内部培训使用 14 施达赛 100mgQD治疗后MMR随治疗时间逐年递增 31 N 64 N 59 N 69 N 71 37 40 43 44 治疗后每年MMR逐年递增 5年累计MMR达44 N 160 累计MMR 12345 年 ShahNPetal JClinOncol28 15s 2010 suppl abstr6512 MMR 主要分子
8、学缓解 MMRwaslastassessedat52months 仅供内部培训使用 15 CA180 034 缓解后患者将获得持久疗效 获得细胞学缓解后89 患者将维持缓解状态 维持CCyR 03691215182124 100806040200 100mgQD 89 患者24个月维持CCyR ShahNPetal JClinOncol28 15s 2010 suppl abstr6512 仅供内部培训使用 16 施达赛100mgQD 疾病进展少随访5年 95 患者维持在慢性期 随访5年 仅5 患者进展为AP BP期 每年进入AP BP期患者少 95 患者维持在慢性期 95 5 仅供内部培训使
9、用 17 24monOS 91 36monOS 88 48monOS 82 60monOS 78 24monPFS 81 36monPFS 72 48monPFS 63 60monPFS 57 随访60个月 施达赛 100mgQD具有良好的OS和PFS ShahNPetal JClinOncol28 15s 2010 suppl abstr6512 进展定义为白细胞增加 失去CHR或MCyR Ph 细胞增加 30 进展为AP BP或死亡 仅供内部培训使用 1 头痛 腹泻 疲乏 呼吸困难 浅表水肿 胸腔积液 肌肉骨骼疼痛 恶心 皮疹 肌痛 感染 关节痛 腹痛 1 2 4 2 0 4 2 1 2
10、0 1 1 12 22 33 28 26 24 24 21 18 18 13 13 12 施达赛100mgQD的5年安全性数据 ReportedworstgradeAEwithaminimumfollow upof24 36 48 and60months GiuseppeSaglio etal EHA2011Abstract0136 所有级别 3 4级 轻 中度非血液学不良反应发生在用药最初24个月内 3 4级不良反应少 仅供内部培训使用 3 4级的出血仅发生2例患者 百分数 36 24 18 13 施达赛 100mgQD3 4级血液学不良反应 ReportedworstgradeAEwith
11、aminimumfollow upof24 36 48 and60months GiuseppeSaglio etal EHA2011Abstract0136 ReportedworstgradeAEwithaminimumfollow upof24 36 48 and60months GiuseppeSaglio etal EHA2011Abstract0136 3 4级血液学不良反应一般发生在用药最初12个月内 极少见于用药24个月后 且容易控制 仅供内部培训使用 20 CA180 034研究结论 施达赛 100mgQD与其他剂量疗效相当 不良反应更少 为慢性期推荐剂量 施达赛 二线治疗C
12、P CML疗效显著 89 患者获得MCyR后24个月保持稳定 施达赛 安全性好 不良反应少且容易控制 5年随访PFS为78 OS为57 5年累计进展率为5 CA180160研究在对甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的中国患者中开展的II期研究 仅供内部培训使用 22 研究中心 中国医学科学院血液病医院 PI 王建祥 第二军医大学长海医院 closed 20Aug09 PI 王建民 福建协和医院 PI 胡建达 广州南方医院 PI 孟凡义 北京大学人民医院 PI 黄晓军 苏州大学附属第一医院 PI 吴德沛 浙江大学医学院第一附属医院 PI 金洁 华西医科大学第一附属医院 PI 刘霆 上海瑞金医院 PI
13、沈志祥 江苏省人民医院 PI 李建勇 仅供内部培训使用 治疗 对伊马替尼耐药或不耐受的中国患者 N 121 CML CP70mgBid N 4 CML CP100mgQD N 59 CML AP BC以及Ph ALL70mgBid N 62 疾病进展或不耐受 在amendment03批准之前 4例慢性期患者服用70mgBID 后改为100mgQD Primaryendpoint MCyR Primaryendpoint OHR 研究设计 次要目的 慢性期CML受试者 评价CHR率评价至MCyR的时间及其持续时间评价PFS评价达沙替尼的血浆药代动力学 PK 特征 ADCML和Ph ALL受试者
14、评价至CHR和OHR的时间及其持续时间评价CyR率 可选择 评价PFS评价达沙替尼的血浆药代动力学特征 MCyR 主要遗传学缓解OHR 总体血液学缓解 仅供内部培训使用 24 总结 有效性 慢性期CML既往经伊马替尼治疗后对伊马替尼产生耐药或不耐受的慢性期CML患者在接受达沙替尼 100mgQD 治疗后 MCyR率达到50 8 CHR率则达到了91 5 缓解是持久的 所有达到MCyR患者的慢性期CML患者在整个研究期间都保持了缓解状态加速期CML对伊马替尼产生耐药或不耐受的加速期患者在接受达沙替尼 70mgBID 治疗后 临床相关的CHR率和MCyR率分别达到52 40 60 的加速期CML患
15、者在延长的随访期时仍在接受治疗证明了达沙替尼所产生缓解作用的持久性 达到CHR的患者只有2名之后失去CHR 急变期CML对伊马替尼产生耐药或不耐受的急变期CML Ph ALL患者在接受达沙替尼 70mgBID 治疗后 临床相关的CHR率达到16 2 OHR率达到35 1 MCyR率达到21 6 达到CHR的患者只有1名之后失去CHR 仅供内部培训使用 25 总结 安全性 达沙替尼持续表现出其6个月随访初始显示的可接受安全性及易于管理的特点 中国的慢性期 加速期和急变期CML Ph ALL患者出现的AE基本符合全球临床项目中观察到的达沙替尼的安全性特点胸腔积液在中国各期CML患者中发生率较低骨髓
16、抑制在中国患者中较为常见 可以通过中断给药 减少剂量或标准支持治疗等方法进行控制 只有1名患者因为骨髓抑制而停止了治疗 与全球数据一致 中国患者未出现与药物有关的QTc间期延长和心脏疾病等方面的重度AE 仅供内部培训使用 CA180 056DASISION DasatinibVersusImatinibStudyInTreatment na veCML 仅供内部培训使用 研究设计 主要终点 12个月确定的CCyR次要终点 任何时候MMR其它终点 CCyR MMR CCyR的时间 达到CCyRandMMR的时间 PFS 疾病进展到AP BP 总生存 AP acceleratedphase BP blastphase CCyR completecytogeneticresponse MMR majormolecularresponse PCyR partialcytogeneticresponse PFS progression freesurvival QD oncedaily ASCO2010 Abstract LBA6500 仅供内部培训使用 28 中国参与的研究中心 中国医学科学院
