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1、细胞因子与肾脏病 主要内容 3 1 2 细胞因子概述 细胞因子分类 细胞因子与肾脏病 细胞因子概述 细胞因子 cytokine CK 是一类由细胞 免疫细胞 非免疫细胞 合成 分泌的具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白 细胞因子定义 1 组成结构简单 1 单体 大多数 如IL 2 IL 3 IFN 2 二聚体 如 IL 12 3 三聚体 TNF 2 高亲和力 高效性 10 15 10 9M的浓度范围内即可发挥其生物学作用 细胞因子一般特点 自分泌 autocrine 作用的靶细胞是其产生细胞 如 T细胞产生的IL 2刺激T细胞本身生长 旁分泌 paracrine 细胞因子的产生细胞和靶细胞非
2、同一细胞 但是二者临近 如T细胞产生的IL 2支持B细胞的增殖和分化 内分泌 endocrine 某些细胞因子 如TGF TNF等 通过血液循环对远距离的细胞发挥作用 细胞因子作用方式 旁分泌 paracrine 或自分泌 autocrine 内分泌 endocrine 细胞因子的产生如活化的淋巴细胞 活化的单核 巨噬细胞 NK细胞 成纤维细胞 上皮细胞 内皮细胞等 多效性 一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学效应 细胞因子作用的共同特点 重叠性 几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞 产生相同或相似的生物学效应 协同性 两种或两种以上的细胞因子共同作用 并且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能
3、 两者表现为协同作用 如IL 3和IL 4共同刺激造血干细胞的分化成熟 拮抗性 一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能 如IL 4 IFN 双重性 网络效应 主要表现在 1 一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生 如IL 1和TGF 分别促进或抑制T细胞IL 2的产生 2 调节同一种细胞因子受体的表达 如高剂量IL 2可诱导NK细胞表达高亲和力IL 2受体 3 诱导或抑制其它细胞因子受体的表达 如TGF 可降低T细胞IL 2受体的数量 而IL 6和IFN 可促进T细胞IL 2受体的表达 多相性 网络性效应 细胞因子受体 细胞因子通过与靶细胞膜表面的受体相结合并将信号传递到细胞内而发挥广泛多样
4、的生物学功能 细胞因子受体均由3个功能区组成膜外区 细胞因子结合区 跨膜区 疏水性氨基酸富有区 膜内区 信号传导区 共用链 有些细胞因子受体共同使用一条多肽链 如IL 3 IL 5和GM CSF共同使用同一 链 由于在受体水平存在相似性 会使用共同的信号传导途径 发挥类似的效应 重叠性 根据细胞细胞因子受体胞膜外区氨基酸序列的同源性和结构性可分为 免疫球蛋白超家族 IgsF 型造血细胞因子受体超家族 HCKRsF 趋化因子受体超家族 ChRsF 型 IFN受体家族 型 TFN受体超家族 TNFRsF 通过与细胞因子受体结合而发挥效应 免疫球蛋白超家族 IgsF 结构特征膜外区均有一个或多个Ig
5、样结构域成员IL 1 M CSF IL 6受体 型造血细胞因子受体家族 HCR 结构特征膜外区均序列同源 结构相似于EpoR 即膜外N端含4个高度保守Cys 近膜侧含1个Trp Ser Xaa Trp Ser WSXWS 的基序成员 大部分细胞因子如IL 2 3 4 5 6 7 9 11 13 GM CSF G CSF等的受体 型 干扰素受体家族 结构特点膜外区近氨基端含有4个不连续保守半胱氨酸残基 成员包括I型 II型IFN的受体 如INFR 型 肿瘤坏死因子受体超家族结构特征 a I型跨膜蛋白 存在膜型和分泌型二种活性形式b 同源序列 胞外区有1 6个由富含半胱氨酸的基序形成 配体结合区域
6、 胞内同源序列即 死亡结构域 c 功能形式 稳定三聚体 成员 TNF受体 NGF受体 Fas蛋白及CD40分子 胞膜外富含Cys基序 趋化性细胞因子受体 G蛋白偶联受体超家族 趋化性细胞因子受体属于G蛋白偶联受体 N端在胞膜外 C端在胞浆内 7个螺旋跨膜蛋白 每个跨膜区均为 螺旋 和相应的配体结合后 经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应 IL 8 MCP 1 可溶性细胞因子受体 sCKR 是细胞因子受体的一种特殊形式 缺乏跨膜区和胞浆区 IL 1 2 4 8 GM CSF IFNr TNF均有sCKR 产生方式 大部分为膜受体脱落 如sIL 1R sIL 2R sTNFR sIFNrR sGM
7、 CSFR sIL 5R sIL 6R等 小部分为分泌型 如sIL 4R sG CSFR sIL 5R sIL 6R可能作用 1 与膜受体竞争结合细胞因子 抑制细胞因子的作用 2 与细胞因子结合 转运至机体相关部位 增加局部细胞因子的浓度 发挥其生物学作用 细胞因子受体拮抗剂 如IL 1Ra 细胞因子种类 细胞因子的分类 按功能分六类 黏附分子 白细胞介素 Interleukin IL 能够介导白细胞间相互作用的细胞因子 目前已知白细胞介素有IL1 IL35个 白细胞介素在传递信息 激活与调节免疫细胞 介导T B细胞活化 增殖与分化及在炎症反应中起重要作用 集落刺激因子 Colonystimu
8、latingfactor CSF 刺激造血细胞形成细胞集落 参与造血功能的细胞因子称为集落刺激因子 如GM CSF G CSF M CSF Epo Tpo 等 干扰素 Interferon IFN 抵抗病毒的感染 干扰病毒的复制的细胞因子 包括IFN IFN I型 IFN II型 肿瘤坏死因子 Tumornecrosisfactor TNF 可直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子 包括TNF TNF LymphotoxinLT FASL CD70L CD30L CD40L OX40L TRAIL TNFrelatedapoptosis inducingligand 等 趋化因子 Chemokine
9、具有趋化作用的细胞因子 能吸引免疫细胞到免疫应答局部 参与免疫调节和免疫病理反应 分为CXC CC C CX3C亚家族 生长因子 Growthfactor 对各种细胞具有促生长作用的细胞因子 如表皮生长因子 胰岛素样生长因子 血管内皮细胞生长因子等 转化生长因子 transforminggrowthfactor 目前发现至少有25种 是一类对免疫细胞及上皮细胞有广泛抑制作用的细胞因子 黏附分子 AM 是一类介导细胞与细胞 细胞与细胞外基质间相互接触 结合 和相互作用的糖蛋白或糖脂分子 如整合素 细胞间黏附分子 血管细胞间黏附分子 血小板选择素 内皮细胞选择素等 细胞因子的主要生物学效应 1 抗
10、感染和抗肿瘤作用2 免疫调节作用3 参与细胞凋亡4 刺激造血细胞增埴分化5 促进各种细胞的生长和分化6 参与和调节炎症反应7 细胞因子异常可导致疾病的发生 细胞因子在临床上应用 细胞因子与疾病发生1 参与感染引起的炎症反应 如TNF a IL 1 IL 6 IL 8等细胞因子2 促进肿瘤细胞生长和转移 如TGF IL 10 IL 6等细胞因子3 介导移植排斥反应IL 6 IFN 等细胞因子4 介导免疫性疾病 1 免疫缺陷 IL 2受体 链基因 X染色体突变 IL 2 IL 4 IL 7 IL 9及IL 等细胞因子功能障碍 2 超敏反应 如IL 4 IFN 等细胞因子 3 自身免疫性疾病 如IF
11、N IL 2等细胞因子 细胞因子与肾脏病 细胞因子 CK 是一类具有高度生物学活性的可溶性蛋白或糖蛋白 它们由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌 细胞因子之间相互制约 相互调节 形成网络 共同参与机体免疫和炎症反应 细胞因子网络失衡常常导致疾病发生发展 肾脏疾病发生和发展与肾脏局部因子的变化密切相关 肾脏疾病时细胞因子至少通过两种途径参与病变过程 其一是作为 攻击性 炎症介质 启动或促进肾组织的炎症和损伤 其二是细胞因子作为抗炎症因子 参与肾脏的自身防御 促进炎症消散和组织修复 肾脏局部 攻击 性细胞因子和 防御 性细胞因子的平衡决定疾病的转归 此外 肾脏疾病时 多种细胞因子可激活肾脏细胞内的凋
12、亡和纤维化信号传导通路 导致肾损伤 且这些细胞因子很可能是通过激活细胞内同一信号传导通路发挥作用 促炎症细胞因子在肾脏疾病的发生 发展中起着关键作用 除免疫性肾脏病外 细胞因子也参与了某些非免疫性肾脏病的过程 另外 肾小球细胞在某些情况下也能分泌一些细胞因子造成肾小球损伤 引起肾小球的病理变化 IL 1主要由单核细胞 巨噬细胞合成和分泌 肾脏上皮细胞 成纤维细胞 内皮细胞 肾小球系膜细胞 血管平滑肌细胞在某些条件下亦可产生IL 1 IL 1具有广泛的免疫调节作用 并有致热和介导炎症的作用 它的生物学功能是通过与相应高亲和力受体结合而介导的 在肾脏IL 1可以刺激肾小球系膜细胞增殖和分泌其他炎症
13、因子 TGF 1 并分泌细胞外基质 IL 6T细胞 B细胞 单核细胞在致炎症因素刺激下可分泌IL 6 肾小球系膜细胞 成纤维细胞 内皮细胞等在IL 1 TNF PDGF INF PolyI C A23187 PMA等刺激下可产生IL 6 IL 6 1 可促进多种细胞的增殖 如B淋巴细胞杂交瘤 浆细胞瘤 EBV转化的B细胞 T细胞和肾小管上皮细胞等 IL 6 2 还可促进B细胞分化和Ig的分泌 IL 101 细胞来源主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生 2 主要功能 1 抑制前炎症细胞因子产生 2 抑制MHC II类分子和B 7分子的表达 3 抑制T细胞合成IL 2 IFN 等细胞因子 4 可促进B
14、细胞分化增殖 IL 10通过促进单核细胞表达IL 1Ra有可能成为抗炎症治疗的手段 北京一医院早期研究发现IL 10可有效地抑制LPS诱导的肾小球系膜细胞炎症反应 IL 131 细胞来源主要活化的Th2细胞分泌 活化的单核细胞 B细胞 树突细胞 肺泡巨噬细胞亦可分泌 2 主要效应对单核 巨噬细胞产生的炎症因子有抑制作用 在肾小球疾病的炎症反应过程中 炎症刺激可使肾小球MC分泌多种炎症因子损伤肾脏 与此同时 体内单核巨噬细胞 T淋巴细胞 肾小球MC在各种炎症介质刺激下被活化 使IL 13分泌增多 作为肾脏局部重要的自我防御机制 在一定范围内可减少已增加的促炎症细胞因子对肾脏的损害作用 同时抑制炎
15、症扩散而发挥抗炎作用 干扰素 IFN 一 分型 根据其来源 结构及生物学性质 1 I型IFN IFN 1 细胞来源1 IFN 白细胞 主要单核吞噬细胞 产生 2 IFN 成纤维细胞产生 二者结合相同受体 2 主要诱生剂 病毒 polyI C 人工合成双股RNA 2 II型IFN 主要由活化Th1细胞产生 IFN 诱导单核细胞 巨噬细胞 树突状细胞 成纤维细胞 血管内皮细胞等MHCII类抗原的表达 使其参与抗原提呈和特异性免疫的识别过程 此外 IFN 可上调内皮细胞ICAM 1 CD54 表达 促进巨噬细胞Fc R表达 协同有道TNF并促进巨噬细胞杀伤病原微生物 二 主要生物学活性1 型干扰素
16、1 抗病毒和抗肿瘤1 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白 干扰病毒复制 2 增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤 3 促进MHC 1类分子表达 增强CTL对病毒感染细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤 2 免疫调节 与 型干扰素类似 2 型干扰素 1 免疫调节作用 主要 1 活化巨噬细胞 2 促进APC s 表达MHC 类分子 提高抗原提呈能力 3 促进MHC 类分子表达 增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性 4 促进B细胞分化 5 抑制Th2细胞分化及细胞因子合成 2 抗病毒和抗肿瘤作用 与 型干扰素类似 干扰素 肿瘤坏死因子 TNF 能使肿瘤组织发生出血性坏死的细胞因子 根据来源和结构不同 可分为TNF TNF 一 TNF 1 细胞来源单核巨噬细胞 主要 T细胞 NK细胞和肥大细胞 有报道肾脏固有细胞 内皮细胞 系膜细胞 在吗啡和LPS刺激下可分泌TNF 3 主要功能 1 低浓度 自分泌 旁分泌效应1 诱导炎症反应 促白细胞聚集于炎症局部 促进分泌细胞因子2 增强CTL对靶细胞的杀伤 3 杀伤肿瘤细胞 2 高浓度 内分泌效应1 引起发热 2 引起代谢紊乱 3 介导内毒素致感染性休克 TNF 活化的T
