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1、合理应用抗生素 大连医科大学附属第一医院中心ICU科黄伟 细菌耐药的现状 40年代纯化获得青霉素 60年代研制成第一代头孢菌素 各种 内酰胺类抗生素广泛应用于临床 真菌或机会菌 特别是三代头孢的广泛应用 针对各种抗生素的耐药菌显著增多 对抗耐药的新药的不断研制开发 细菌优胜劣汰 耐药菌队伍不断壮大 几十年来抗生素的进一步开发 VRE MRSA AmpC ESBLs 三代头孢杀灭了其他敏感菌选择出高产AmpC酶的突变耐药株 三代头孢选择出高产AmpC酶的突变耐药株并使其大量传播 目录 病原微生物的分类抗菌素的分类合理使用抗生素的建议 感染 一个永恒的话题 病原微生物的分类 细菌 包括放线菌与奴卡
2、菌 真菌病毒支原体 医院体与立克次体螺旋体原虫 革兰阳性球菌 微球菌科常见 葡萄球菌属链球菌科链球菌属常见 肠球菌属粪肠 链球菌 屎肠 链球菌 VRE 金葡菌 MRSA 表葡菌凝固酶阴性 CoNS 阳性葡萄球菌溶血葡萄球菌柠檬色葡萄球菌 A群链球菌化脓链球菌B群链球菌无乳链球菌肺炎链球菌草绿色链球菌 D群链球菌 MRSA MethicillinResistantStaphylococcusAureus耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MSSA MethicillinSensitiveStaphylococcusAureus对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MRSE MethicillinresistantSt
3、aphylococcusEpidermidis耐甲氧西林表皮葡萄球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 MRSA MRSE 的含义 对所有b 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 抗生素耐药对绝大多数的大环内酯类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 四环素类也耐药万古霉素和替考拉宁极少耐药 CoNS CoagulationNegativeStaphylococcus凝固酶阴性葡萄球菌 葡萄球菌感染的耐药机制 产青霉素酶外排机制排出四环素类 大环内酯类和克林霉素导致耐药产生PBP2a mec基因编码 菌株间传播对现有所有 内酰胺类药物耐药 同时对许多种抗菌药物耐药 耐酶 内酰胺类抗生素很难与PBP2a结合 因此在P
4、BP失活的情况下 有赖于PBP2a的存在 细菌仍能合成完整的细胞壁 葡萄球菌感染的药物选择 首选可选不产酶青G红 林可 青V产酶耐酶青红 一代头孢 万古耐甲氧西林万古阿米卡星 奈替米星 MRSA MRSE SMZ TMP 磷利福平 合用 氟喹诺酮 肺炎链球菌 社区和医院内肺炎常见的病原体耐药机制 PBP 青霉素耐药的肺炎链球菌 PRSP 耐药现状1967年澳大利亚首次发现PRSP 目前已有很多高度流行区 韩国达70 以上 门诊治疗的CAP痰培养 肺链最多达9 21 住院治疗 非ICU 的CAP肺链20 60 流感嗜血杆菌3 10 卡他莫拉菌 绿脓杆菌 4 金葡菌 军团菌 支原体等 10 我国肺
5、炎链球菌耐药情况 对青霉素耐药耐药率尚低约10 耐药程度也较低 PISP为主但在儿童耐药率高 已发现MIC 32mg L菌株对大环内酯类红霉素耐药率为近50 且耐药程度高大部分同时对林可霉素耐药 MLS耐药 单用大环内酯类治疗社区肺炎不妥当 肠球菌属 最常见于ICU或使用过3代头孢者美国居院内获得性感染第4位 中国5 7位万古霉素耐药的肠球菌 VRE 比例已达7 9 13 6 USA已经报告了3例耐万古霉素葡萄球菌 链球菌 肠球菌感染 溶血链青G红 林可 SMZ TMP草绿链青G 庆万古肺球青G氨青 红 一代头孢肠球菌氨青 庆 万古 红 哌拉 氟喹诺酮 首选可选 革兰阴性球菌与革兰阳性杆菌 奈
6、瑟菌科奈瑟菌属 脑膜炎奈瑟菌淋病奈瑟菌非致病奈瑟菌群莫拉菌属 卡他莫拉菌 上呼吸道正常菌群 培养和鉴定有困难青霉素对本菌的抗菌活性强于头孢 内酰胺酶产生率高达91 100 芽孢杆菌属 炭疽 枯草 蜡样 棒状杆菌属 白喉 溃疡 溶血 李斯特菌属 单核细胞增生丹毒丝菌属 红斑乳酸杆菌属 内酰胺类抗生素为治疗的首选 G 球菌感染 淋球菌青G曲松 大观 氟喹诺酮脑膜炎球菌青G氨苄 氯 SD 首选可选 G 杆菌感染 李斯德菌氨苄红 SMZ TMP炭疽杆菌青红破伤风杆菌产气荚膜杆菌白喉杆菌 首选可选 革兰阴性杆菌 种类繁多 被承认的菌属已达29个 至少包括123个种及亚种 临床常见20个种大多数定植于人和
7、动物的肠道 志贺菌 沙门菌和耶尔森菌系致病菌 其他为条件致病菌耐药性差异大 带有多重耐药基因的质粒在菌种 属间传递 使耐药性变得更为复杂而难以预测 革兰阴性杆菌 肠杆菌科非发酵菌群弧菌科其他 埃希菌属 大肠埃希氏菌克雷伯菌属 肺炎克雷伯 产酸克雷伯志贺菌属 痢疾 福氏 宋氏沙门菌属 伤寒 副伤寒 鼠伤寒枸橼酸菌属 弗劳地枸橼酸杆菌肠杆菌属 阴沟 产气 聚团 杰高 沙雷菌属 粘质 液化 芳香 假单胞菌属 铜绿假单胞菌 荧光假单胞菌 伯克菌属 洋葱 鼻疽 假鼻疽 皮氏不动杆菌属 鲍曼 醋酸钙 溶血 洛菲 产碱杆菌属 粪产碱 窄食单胞菌属 嗜麦芽黄色杆菌属 脑膜炎败血 短黄 芳香 特点引起院内感染免
8、疫缺陷病人感染耐药性特别强多重耐药临床疗效差可选择的有效抗生素少 ESBLs AmpC 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的耐药机制 外膜通透性改变产生 内酰胺酶广谱酶 TEM 1头孢菌素酶 ApmCESBL OXA型 25 26 27PER 1碳青霉烯酶 IMP 4主动泵出系统 微孔蛋白突变 孔蛋白封闭或缺失 生物膜 外膜蛋白高频突变等多药泵出系统 至少有17种多药泵MexAB OprMMexXY OprMMexCD OprMMexEF OprN产生多种B 内酰胺酶产ESBLs OXA PER VEB TEM SHV 头孢菌素酶 ACE1 4 AmpC 碳青霉烯酶 IMP 1 VIM 1 2 3等
9、氟喹诺酮类 环丙沙星 左氟沙星 与DNA聚合酶的亲和力降低孔蛋白改变外排 内酰胺类药物 哌拉西林 头孢他啶 头孢吡肟 I组 内酰胺酶的去抑制外排氨基糖苷类 庆大霉素 妥布霉素和阿米卡星 运输减少碳青霉烯类孔蛋白改变外排 对氨基青霉素 一 二代头孢菌素和喹诺酮类天然耐药 革兰阴性杆菌对头孢他啶的耐药性及头孢他啶用量的关系 铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药性及亚胺培南用量的关系 病原微生物首选药物可选药物流感杆菌氨苄西林 氯霉素大肠杆菌哌拉西林 庆大霉素哌拉西林 氨基糖甙类 氟喹诺酮类大肠杆菌 尿路感染 诺氟沙星 头孢氨苄复方SMZ TMP 其他氟喹诺类肠杆菌属 产气 阴沟 氨基糖甙类三代头孢菌素 氟
10、喹诺变形杆菌属氨基糖甙类 哌拉西林三代头孢菌素 氟喹诺酮类 革兰阴性细菌抗菌药物的适应症 革兰阴性细菌抗菌药物的适应症 病原微生物首选药物可选药物绿脓杆菌头孢他啶 妥布霉素氧氟沙星 环丙沙星 哌拉西林 头孢哌酮 氨曲南 亚胺配能 其他假单胞菌属哌拉西林其他氨基糖甙类不动杆菌属氨基糖甙类哌拉西林 头孢他啶 氟喹诺酮类粪产碱菌类哌拉西林三代头孢菌素 厌氧菌 G 球菌 消化球 链球菌属G 球菌 韦荣球菌属G 杆菌 梭菌属 丙酸杆菌属 乳杆菌属 G 杆菌 拟杆菌属 梭杆菌属 多系与需氧或兼性菌共同存在的混合感染青霉素G 甲硝唑 克林霉素和氯霉素首选利福平 头霉素 碳青霉烯类也可采用 分枝杆菌 结核杆菌
11、 人型 牛型麻风杆菌 非结核分枝杆菌 NTM 放线菌与奴卡菌 放线菌属 伊氏 牛 奈氏 粘 丙酸 奴卡菌属 星形 巴西 豚鼠 均为条件致病菌 有易患因素易于形成脓肿 外科手术或积极引流很关键放线菌首选青霉素或红霉素 四环素克林霉素等奴卡菌首选磺胺类或联合庆大霉素 深部真菌 念珠菌类念珠菌属 白色 热带 克柔 平滑隐球菌属 新型曲菌类曲霉菌属 双相型真菌组织胞浆属毛霉目毛霉菌属 提示真菌感染的线索 有真菌生长习性形成的临床表现通常存在广谱抗生素应用 免疫功能低下等诱因正规抗炎治疗无效突然发生原因不明的消化道出血或失明两性霉素B用法 治疗量0 5 0 6mg Kg 首剂1 5mg 5 葡萄糖60m
12、l 避光泵入3 5小时 用药前20 30分钟 甲强龙20 40mg静推或异丙嗪等处置之后每天5mg递增 直至治疗量 疗程2 3周 其他微生物 衣原体衣原体属 沙眼 结膜炎 鹦鹉热 肺炎支原体支原体属 肺炎 人脲原体属 解脲立克次体 螺旋体 大环内酯类新一代氟喹诺酮类多西环素 其他致病菌感染 脆弱类杆菌甲硝唑氯 克林 头霉素厌氧球菌青G氨青 克林 红 甲硝唑念珠菌 隐球菌5FC 两性B酮康唑 咪康唑 氟康唑深部真菌两性B同上 首选可选 主要经呼吸道传播的病毒 正粘病毒属 流感副粘病毒属 副流感 麻疹 腮腺炎 合胞疱疹病毒属 水痘 带状疱疹 巨细胞 EB常见病毒 腺病毒属 鼻病毒属 风疹病毒 冠状
13、病毒属痘病毒 天花 牛痘 淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 抗菌药物介绍 各类抗菌药物分类 青霉素类头孢菌素类 内酰胺类其他 内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类林可霉素类和克林霉素糖肽类四环素氯霉素利福霉素其他抗菌药物 抗菌药作用机制 抗菌药物特点 青霉素类 耐酸青霉素 青霉素 苯氧青霉素耐酶青霉素 甲氧西林 苯唑西林 双氯西林广谱半合成青霉素 无抗甲单胞活性 氨苄西林 阿莫西林有抗甲单胞活性 羧苄 哌拉 替卡 美洛主要用于革兰氏阴性菌的青霉素 美西林 替莫西林 青霉素类的抗菌谱 不产酶G 产酶葡肠球大肠 流感 绿脓 沙 痢 奇沙雷菌青G 耐酶青 氨青 哌拉 氨基青霉素 氨苄阿莫金葡 链球 大肠相似
14、相似流感杆菌 厌氧菌稍强肠球 沙门强2倍杀菌作用稍强 快峰浓度 0 5 510生物利用度高皮疹等 10 205 头孢菌素 具有青霉素类优良属性广谱 覆盖常见致病菌耐酶 耐酸过敏少 轻缺点 对肠球菌 脆弱类杆菌差 价格昂贵 头孢菌素分类 一代 对青霉素酶稳定 但被 内酰胺酶水解 主要用于敏感G G 菌 金葡 大肠 肺克 二代 对 内酰胺酶稳定 绿脓耐药三代 对 内酰胺酶稳定 组织分布好 MRSA 肠球菌耐药 对肠杆菌科抗菌活性加强 但不动杆菌常耐药四代 对 内酰胺酶 尤其是AmpC酶稳定 对细菌细胞膜穿透力增强 G G 耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢 噻吩 中中中单低体内代谢头孢 噻啶 不耐
15、高低明显入CSF头孢 氨苄 耐低低低头孢 唑啉 耐高高单低头孢 拉定 耐高低低无钠 口服 注射 第一代头孢 第二代头孢 对产气 肺杆 枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒 耐酶 入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向 第三代头孢 脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度 mg L 药物CSFCSF 血清呋辛3 0615 59他定4 0817 23噻肟2 2124 05曲松5 363 73 广谱 四代 对绿脓有效对广谱b 内酰胺酶稳定 亲和力 膜穿透 对金葡 肠杆菌与枸橼酸杆菌 I型酶 作用 T1 2b2h 蛋白结合率 5 每日2 4g 分2次主要用于耐三代头孢的菌株
16、 G 为主 所致感染 四代头孢头孢吡肟 G 四代 一代 二代 三代G 一代 二代 三代 四代 第三 四代头孢菌素抗菌活性 其他 内酰胺类 头霉素 二代头孢 厌氧菌 对产ESBLs菌有效氧头孢烯类 三代头孢 厌氧菌单环 内酰胺类 氨曲南 窄谱 对G 菌强大的活性 内酰胺类 酶抑制剂氨苄西林 舒巴坦 优立新 舒氨新阿莫西林 克拉维酸 安美汀替卡西林 克拉维酸 特美汀头孢哌酮 舒巴坦 舒普深哌拉西林 他唑巴坦 特治星碳青霉烯类 强大的抗菌活性 嗜麦芽窄食菌天然耐药 b 内酰胺酶抑制剂 优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科 绿脓 沙雷 不动杆菌 肠球菌 嗜麦芽窄食 中枢感染 氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦 碳青霉烯类抗生素的发展 美罗培南 位侧链强碱性 导入1 甲基 位侧链弱碱性 强碱基 强碱基 弱碱基 西司他丁 倍他米隆 CONHCH2CH2COOH 增强抗菌活性降低肾脏 中枢毒性改善对DHP 稳定性 亚胺培南 特广谱G G 需氧与厌氧菌多重耐药菌与产酶菌所致严重的G 菌感染 混合感染 院内感染 免疫缺陷者感染中枢毒性反应剂量不超过4g d 2
