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1、新药质量控制研究和质量标准制订之漫谈 中国医学科学院药物研究所 GeneralR DProcess TheRolesofStructureAnalysisGroupindrugdevelopment PhaseIII Launch Postlaunch DrugDiscovery PC PhI PD PhII SupportToxicologyandotheractivitiesCofAforTox LotpotentialimpuritiesSupportpreformulation SupportIND CTAAFullCofApreliminaryreferencestandardIND
2、ProofofStructureSyntheticimpuritiesPotentialdegradationproductReleasetestingSupportformulation SupportNDAQualifyPrimaryReferenceStandardNDAproofofStructureForcedDegradationstudyImpuritiesandDegradationproductReleasetestingLeachablesClinicalsuppliestestingInvestigationofOOS SupportMarketingComplaints
3、Counterfeit ProblemSolvinginAllPhases 新药 安全 有效 可控 新药分类 化学药品中药 天然药物生物制品 化学药品 1 未在国内外上市销售的药品 1 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 2 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 3 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂 4 由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物 5 新的复方制剂 2 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 3 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 1 已在国外上市销售的原料药及其制剂 2 已在国外上市销售的复方制剂 3 改变给药途径
4、并已在国外上市销售的制剂 4 改变已上市销售盐类药物的酸根 碱基 或者金属元素 但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5 改变国内已上市销售药品的剂型 但不改变给药途径的制剂 6 已有国家药品标准的原料药或者制剂 中药 天然药物 1 未在国内上市销售的从中药 天然药物中提取的有效成份及其制剂 2 未在国内上市销售的来源于植物 动物 矿物等药用物质制成的制剂 3 中药材的代用品 4 未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂 5 未在国内上市销售的从中药 天然药物中提取的有效部位制成的制剂 6 未在国内上市销售的由中药 天然药物制成的复方制剂 7 未在国内上市销售的由中药 天然药物制成的注射剂
5、 8 改变国内已上市销售药品给药途径的制剂 9 改变国内已上市销售药品剂型的制剂 10 改变国内已上市销售药品工艺的制剂 11 已有国家标准的中成药和天然药物制剂 生物制品 1 未在国内外上市销售的生物制品 2 单克隆抗体 3 基因治疗 体细胞治疗及其制品 4 变态反应原制品 5 由人的 动物的组织或者体液提取的 或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品 6 由已上市销售生物制品组成新的复方制品 7 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品 8 含未经批准菌种制备的微生态制品 9 与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品 包括氨基酸位点突变 缺失 因表达系统不同而产生
6、消除或者改变翻译后修饰 对产物进行化学修饰等 10 与已上市销售制品制备方法不同的制品 例如采用不同表达体系 宿主细胞等 11 首次采用DNA重组技术制备的制品 例如以重组技术替代合成技术 生物组织提取或者发酵技术等 12 国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药 或者由局部用药改为全身给药的制品 13 改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品 14 改变给药途径的生物制品 不包括上述12项 15 已有国家药品标准的生物制品 化学药品申报资料项目 一 综述资料1 药品名称 2 证明性文件 3 立题目的与依据 4 对主要研究结果的总结及评价 5 药品说明书样稿 起草说明及最新参
7、考文献 6 包装 标签设计样稿 二 药学研究资料 7 药学研究资料综述 8 原料药生产工艺的研究资料及文献资料 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 9 确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料 10 质量研究工作的试验资料及文献资料 11 药品标准草案及起草说明 并提供标准品或者对照品 12 样品的检验报告书 13 辅料的来源及质量标准 14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料 15 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 三 药理毒理研究资料 16 药理毒理研究资料综述 17 主要药效学试验资料及文献资料 18 一般药理研究的试验资料及文献资料 19 急性毒性试验资料及文献资料 2
8、0 长期毒性试验资料及文献资料 21 过敏性 局部 全身和光敏毒性 溶血性和局部 血管 皮肤 粘膜 肌肉等 刺激性等主要与局部 全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料 22 复方制剂中多种成份药效 毒性 药代动力学相互影响的试验资料及文献资料 23 致突变试验资料及文献资料 24 生殖毒性试验资料及文献资料 25 致癌试验资料及文献资料 26 依赖性试验资料及文献资料 27 动物药代动力学试验资料及文献资料 四 临床研究资料 28 国内外相关的临床研究资料综述 29 临床研究计划及研究方案 30 临床研究者手册 31 知情同意书样稿 伦理委员会批准件 32 临床研究报告 质量标准研究的意义
9、和要求 制定药品质量标准的意义达到安全 有效 可控的目的对药品质量标准方法学的要求药物分析 分析化学的各种方法但应成熟 可靠 可操作性强 ICHQualityGuidelines NDA MAAcomponentsQuality CMC SafetyEfficacyICHQualityGuidelinesQ1 Stability 3 Q2 Analyticalmethod 2 Q3 Impurities 3 Q4Pharmacopoeiamonographs nonepublished Q5Biotechnology 4 Q6Specifications 2 Q7Goodmanufacturi
10、ngPractice 1 新药研究的主要技术要求和指导原则 ICH人用药品注册技术要求国际协调会InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse在1990年由美国 日本 欧盟三方政府的药品监督管理部门和制药企业联合发起成立的 新药研究指导原则 我国 主要内容 性状及理化性质鉴别检查含量测定稳定性研究 性状及理化性质 溶解度熔点油水分配系数紫外吸收光谱和吸收系数旋光度 溶解度 硫酸胍丁胺在水中极易溶解 在冰醋酸 甲醇 乙醇 丙酮 二甲亚砜
11、 N N 二甲基甲酰胺 氯仿中几乎不溶 在0 1mol L盐酸溶液 0 1mol L氢氧化钠溶液中极易溶解 这是由于胍丁胺以硫酸盐的形式存在 且分子含有易于质子化的氨基和胍基 具有极强的亲水性 这一性质与硫酸胍丁胺油水分配系数的研究结论是一致的 熔点 毛细管法按照中国药典 2000年版二部 的方法测量其熔点 实验中随温度升高 硫酸胍丁胺的颜色开始呈棕黄 然后逐渐变棕褐色 固相消失不明显 无法获得本品的准确熔点 差示扫描量热法 DSC 熔点 DSC曲线记录了维持样品和参比物温度相同所需的能量差随温度的变化 DSC曲线有助于熔点的确定 同时从DSC曲线上的吸热或放热峰的位置 形状 数目可以估计样品
12、的纯度 而峰面积与反应热焓有关 可用来测定反应热 比热容等热化学参数 DSC测定熔点 油水分配系数 采用正辛醇 水体系 研究了不同浓度硫酸胍丁胺在两相中的分配情况 研究表明硫酸胍丁胺几乎全部存在于水相中 这是由于硫酸胍丁胺具有极强的亲水性 由于其游离碱不能稳定存在 故无法求取其游离碱的油水分配系数 紫外吸收光谱 紫外最大吸收波长和吸收系数 紫外吸收度比值测定 鉴别 化学鉴别法HPLC方法红外光谱法紫外光谱法 化学鉴别 取本品约10mg 加甲醇1mL 滴加三氯化铁试液二滴 摇匀后 呈绿色溶液 即本品中的酚羟基与三氯化铁形成绿色络合物 HPLC方法 a 硫酸胍丁胺 购自Sigma b 硫酸胍丁胺精
13、制品 红外光谱法 紫外光谱法类似 检查 无机杂质检查a 干燥失重b 灼烧残渣c 重金属d 砷盐酸度溶液颜色与澄清度热原等等 有机杂质检查a 有机溶剂残留量b 有关物质高效液相色谱法薄层色谱法 ICHGuidanceonImpuritiesinDrugSubstance ImpuritiesinDrugSubstance ICH Q3A R ClassificationofimpuritiesOrganicImpurities Processanddrugrelated StartingmaterialBy productsIntermediateDegradationProductsReage
14、nts ligands andcatalystsInorganicImpuritiesReagents ligands andcatalystsHeavymetalsorotherresidualmetalsInorganicsaltsOthermaterials eg Filteraids charcoal Solvents Organicorinorganicliquidsusedasvehiclesforthepreparationofsolutionsorsuspensionsinthesynthesis 无机杂质检查 按药典常规方法进行 有机溶剂残留量的检查 分类 riskbased
15、assessment 1类 避免使用的溶剂 shouldnotbeused 2类 限制使用的溶剂 0 1mg day or10ppm 3类 低毒性溶剂 50mg dayor0 5 残留溶剂限量 ppm 1类 苯 2 四氯化碳 4 1 2 二氯乙烷 5 1 1 二氯乙烷 8 1 1 1 三氯乙烷 1500 2类 甲苯 890 乙腈 410 氯仿 60 二氯甲烷 600 正己烷 290 甲醇 3000 吡啶 200 等等3类 醋酸 丙酮 乙醇 乙醚 乙酸乙酯 甲酸 苯甲醚 丁醇 醋酸丁醇 四氢呋喃 正庚烷 丙醇 甲乙酮 戊烷 5000 无足够毒性数据的溶剂 异辛烷 石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸 2
16、2 二甲丙烷等 有机溶剂残留量检查 仪器及主要色谱条件美国HP5890型气相色谱仪色谱柱 DB 624 30m 0 32mm 1 8 m载气 N2进样方式 250 C 柱前压50kPa分流进样 柱温 50 C 20 C min至230 C 检测器 FID250 C 硫酸胍丁胺在合成和提取过程中曾用甲醇 乙醇 因此我们对样品中甲醇 乙醇两种溶剂的残留量采用气相色谱法进行检查 分离图及最低检出限量图 最低检出限量图 甲醇0 1 乙醇0 1 分离图 方法分析特性 限量图和样品检查图 限量图甲醇0 3 乙醇0 5 样品检查图 有关物质检查 HPLC方法GC方法TLC方法LC MS MS GC MS NMR ICHGuidanceonImpuritiesinDrugSubstance ReportingandcontrolofImpuritiesinDrugSubstance ICH Q3A R OrganicImpurities InorganicImpuritiesNormallydetectedandquantifiedusingpharmacopoeialorotherappropria
