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1、施毅 耐药时代碳青霉烯类药物的价值思考 主要内容 背景不动杆菌 我们有哪些对策 绿脓杆菌 我们有哪些对策 防止耐药的策略 NOESK APE 屎肠球菌金黄色葡萄球菌 MRSA 肺炎克雷伯杆菌艰难梭菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌肠杆菌属 KPC NDM1 RogersBA etal ClinInfectDis2011 53 49 多重耐药菌 最常见铜绿和克雷伯菌属最近不动杆菌属变得越来越常见 抗生素耐药的后果何在 发病率 死亡率上升医疗费用上升有效抗生素减少 耐药和非耐药感染 病死率的对比 RobertsRRetal ClinInfectDis2009 49 1175 84 耐药菌感染死亡率更高 革
2、兰阴性菌耐药的费用 SICU中604例革兰阴性菌感染 467敏感菌和137耐药 Resistancewasdefinedasresistancetoalldrugsin 1oftheseantibioticclasses aminoglycosides cephalosporins carbapenems andfluoroquinolones P 0 0001 P 0 0001 P 0 0001 13 1 29 13 0 5 10 15 20 25 30 35 住ICU时间 Days 住院时间 Days 耐药G 感染 敏感G 感染 29 604 80 500 0 20 000 40 000
3、60 000 80 000 100 000 医院费用 EvansHLetal CritCareMed 2007 35 89 95 耐药菌感染医疗费用更高 我们是否束手就擒 抗生素管理的目标 LawrenceKL KollefMH AmJRespirCritCareMed 2009 179 434 438 对抗不断涌现的耐药 控制费用 改善临床预后 抗生素管理 抗生素过度使用抗生素选择欠合理疗程过长不能降阶梯到更合适的药物向口服治疗转换延缓 避免不遵循抗生素管理的原则 感染控制是有效的 主要内容 背景不动杆菌 我们有哪些对策 绿脓杆菌 我们有哪些对策 防止耐药的策略 不动杆菌我们有哪些对策 鲍曼
4、不动杆菌具有快速产生耐药的能力 这种 开启 基因结构的能力可能可以解释其在抗生素压力下捕获耐药标志物的无与伦比的速度 这种情形常见于ICUs FournieretalPLoSGenetics2006 2 e7 WORLDWIDENOW 对环境表面和手进行脱污染的方法去除不动杆菌有效控制流行如果能发现问题 就可能解决问题 不动杆菌生物学 危险因素 基础疾病长时间住ICU高APACHEII先期A B使用侵袭性通道免疫抑制侵袭性通气 感染 鲍曼不动杆菌主要导致肺部 泌尿道 血流或外科伤口感染 最近 报告脑膜炎 腹膜炎和罕见心内膜炎主要危险因素包括侵袭性操作 如机械通气 中心静脉或泌尿道导管 和广谱抗
5、生素 MichalopoulosandFalagasExpertOpinion2010 11 779 88Fournier42 692 9 后果 Fournier42 692 9 病死率从普通病房的5 到ICU中的54 与鲍曼不动杆菌感染相关 提示这种细菌的存在一定量的毒力因子 进来研究表明 MDR不动杆菌感染粗病死率极高而且多发生在重症病人 MaragakisandPerlClinInfectDis2008 46 1254 63 ApisarnthanarakA etal ClinInfectDis 2008 47 6 760 767 多方面干预以减少ICU中鲍曼不动杆菌的感染 在教学医院的
6、3个ICU第1阶段 预干预第2阶段 干预第3阶段 随访干预措施手卫生接触预防监测定植和感染的患者1 100次氯酸钠环境消毒感染率 第2阶段下降66 第3阶段下降76 ApisarnthanarakA etal ClinInfectDis 2008 47 6 760 767 5 4 5 4 3 5 3 2 5 2 1 5 1 0 5 0 例数 1000患者日 Jan Mar May Jul Sep Nov Jan Mar May Jul Sep Nov Jan Mar May Jul Sep Nov Jan 2005 2006 2007 第1阶段 第2阶段 第3阶段 用洗涤剂 酚醛化合物替换次氯
7、酸钠溶液 开始干预 多方面干预以减少ICU中鲍曼不动杆菌的感染 抗生素治疗 依据敏感性 针对革兰阴性 主打产品 碳青霉烯碳青霉烯 利福平碳青霉烯 利福平 氨基糖苷舒巴坦替加环素粘菌素粘菌素 利福平或碳青霉烯 未作测试大剂量碳青霉烯 利福平 粘菌素 吸入粘菌素米诺环素 中国美罗培南监测研究 CMSS 2003 2008 WangHetal IJAA2010 35 227 34 P aeruginosan 548 A baumanniin 486 针对鲍曼不动杆菌的联合治疗 LiangWetalBMCInfectiousDiseases2011 11 109 美罗培南和舒巴坦对临床分离鲍曼不动杆菌
8、体外协同实验 KillerCRetalDiagnMicrobiolInfectDis2005 52 317 22 时间 杀菌评估 PB 美罗培南协同 Time killassay meancolonycountsofallisolates PankeyGAandAshcraftDSDiagnMicrobInfDis2009 63 228 32 不动杆菌脑膜炎 我们回顾了这种难治状况 注意耐药菌报告的偏倚 我们建议 延长碳青霉烯输注时间 氨基糖苷 如果碳青霉烯敏感 粘菌素IV 室内给药 reviewedbyFalagas 考虑加用利福平不使用替加环素 KimB NetalLancetInfect
9、Dis2009 9 245 55 VAP情况与此甚是相似 碳青霉烯应用 MICs上升 连续注射与延长输注时间结果没有差别 但是延长输注时间简单易行双重 革兰阴性 覆盖和协同可能有助 可能的新型化合物 AlietalJAntimicrobChemother2009 64 1067 70 主要内容 背景不动杆菌 我们有哪些对策 绿脓杆菌 我们有哪些对策 防止耐药的策略 铜绿假单孢菌我们有哪些对策 发病和疾病 有合适的诱发条件 几乎身体的任何部位均可发生感染 EndocarditisRespirinfectionsBacteremiaandSepticemiaCNSinfectionsEarinfe
10、ctionsincludingexternalotitisEyeinfectionsBoneandjointinfectionsUTIsGIinfectionsSSTIs includingwoundinfections pyodermaanddermatitis 疾病 IMP 7 IMP 18 IMP 11MP 6IMP 16 IMP 1 IMP 1IMP 4IMP 9 IMP 1IMP 6IMP 2IMP 10IMP 3IMP 11 IMP 1 IMP 7 IMP 4 IMP 1IMP 2IMP 5IMP 12IMP 13 IMP8 EpidemiologyofIMP typeMBLs V
11、IM 7 VIM 2 VIM 8 VIM 11a VIM 6 VIM 3 VIM 1VIM 2VIM 4 VIM 1 VIM 5 VIM 9VIM 10VIM 11b EpidemiologyofVIM typeMBLs Mostcommon 大量研究表明 铜绿假单胞菌感染死亡率跟延迟治疗正相关 除了抗生素选择的合理性 抗生素的剂量等因素外 延迟治疗的时机也是重要因素 临床治疗的不足 治疗时机 早期经验覆盖铜绿假单胞菌所致感染可有效降低死亡率 Kaplan Meier死亡率 Chamotetal AntimicrobAgentsChemother 2003 47 2756 64 收集自1988
12、年 1998年 对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗 评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异 16 115 29 98 经验性抗铜绿假单胞菌治疗 目标性抗铜绿假单胞菌治疗 延迟治疗铜绿假单胞菌所致感染可导致患者死亡率上升 确诊后72小时开始治疗的患者死亡率高达44 ThomasP etalANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2007 51 10 3510 5 30 天死亡率 12小时 12 24小时 25 72小时 一项回顾性队列分析研究 以评估继发性铜绿假单胞菌菌血症延迟治疗30天内的死亡率 72小时 MDR绿脓杆菌感染 药物治疗 经验性选择
13、有效抗菌药物联合治疗 老药新用 粘菌素洗手接触时需注意Gowns glovesDedicatenon criticaldevicestopatientroom环境脱污染避免不同病房之间病人传播 社区获得性肺炎诊断和治疗指南 对于有铜绿假单胞菌感染危险的需入住ICU的CAP重症患者 应选用具有抗假单胞菌活性的 内酰胺类抗生素 如美平 静脉注射大环内酯类 必要时同时联用氨基糖苷类 或 注射喹诺酮类 ATS2005年医院获得性肺炎治疗指南 AmJRespirCritCare 2005 17I 4 388 416 有多重耐药菌 MDR 感染危险因素或晚发的不同严重程度的HAP 可选用有抗铜绿假单胞菌活
14、性的碳青霉烯类 如美平等 联合有抗铜绿假单胞菌活性的氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物 MeropenemishardertogetresistancethanimipeneminP A 碳青霉烯类耐药机制 通透性下降 泵出亢进 产生碳青霉烯酶 靶蛋白酶的变异 药物浓度越低 越容易发生突变 引起耐药 美平比亚胺培南发生突变的可能性低 Isolationfrequencyofcarbapenem RP aeruginosaMutants 10strains Sakyoetal JAntibiotics Tokyo 2006 59 220 AuthoropinionSumitaY etal Chemoth
15、erapy 42 47 56 1996 FrequencyofhighlyMeropenem resistantmutantsmustbeextremelylow sincetheserequiretwomutationevents incidentrateis10 14 碳青霉烯类耐药机制 Onestep OprD的缺失 亚胺培南 Multiplesteps 美罗培南 泵的上调 Upregulatedefflux OprD的缺失 LossofOprD Beta lactamasehyperproduction D通道缺失和泵出亢进的突变发生率为 美平发生耐药的几率极低 需要两步突变 突变发生
16、率为10 14 SumitaY etal Chemotherapy1996 42 47 56 CID2002 34 5 634 640 2002 MDR绿脓杆菌耐药机制 不考虑细菌接种量的因素 过表达MexA MexB OprM外排泵均不会造成所试验抗生素失效 也不会导致耐药选择增加 外排机制对 内酰胺抗生素在体作用还需要进一步的研究 DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease57 2007 153 161 Eriguchi etal RinghoutoBiseiboutu 35 95 102 2008 500mg 30分静注 美平与亚胺培南对绿脓杆菌的防突变浓度比较 该研究显示美平与亚胺培南的耐药可能性是有区别的 美平的耐药性更低 23家美国医院的652株铜绿假单胞菌对两种碳青霉烯药物的MIC值分布 NicolauDP 2008 Dataonfile 美平的峰值 亚胺培南的峰值 对绿脓杆菌 美平的抗菌活性优于亚胺培南 碳青霉烯类抗生素的对绿脓杆菌的抗菌活性 对于绿脓杆菌 美平的抗菌活性最高 JInfectChemother 200
