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1、 抗真菌药物 2 Page 2 3 青霉 曲霉 大型真菌 4 真菌 fungus 真核细胞组成有细胞壁 不具有叶绿素 从外界获取碳源 行腐生或寄生生活 基本结构为菌丝和孢子 Page 4 5 6 6 b1 6葡聚糖 磷脂双分子层 几丁质 麦角固醇 b1 3葡聚糖合成酶 甘露聚糖 1 3葡聚糖 真菌细胞膜 壁结构 7 真菌感染 深部真菌感染 浅表部真菌感染 真菌感染的类型 常见病原菌 常见感染部位 念珠菌曲霉菌隐球菌毛霉菌等 手癣 足癣甲癣体癣 真菌感染的类型 8 浅表层真菌感染 1 甲癣 手 足 体 股癣 常见病表现在皮肤 黏膜 皮下组织由于环境差 气候潮湿卫生习惯 生活质量低下的人群易患 9
2、 深部真菌感染 抗生素的大量使用或滥用菌群失调免疫抑制剂的大量使用皮质激素器官移植白血病 艾滋病等严重疾病摧毁免疫力 发生在黏膜深处 内脏 泌尿系统 脑和骨骼 10 深部真菌感染的常见病原菌 曲霉菌属 毛霉菌 念珠菌属 隐球菌属 11 双相型真菌 酵母型真菌 丝状型真菌 假丝酵母菌属新型隐球酵母菌 曲霉菌属毛霉菌属 组织胞浆菌属球霉菌属球孢子菌属青霉菌属 12 抗真菌药物的研发速度 1950196019802000 13 抗真菌药物 50年代末 60年代末 50年代初 抗真菌药物的发展 80年代初 抗真菌药物分类 15 抗真菌药物分类 按作用机理分类 真菌细胞壁 真菌细胞膜磷脂双分子层 1 3
3、 葡聚糖合成酶 棘白菌素类 卡泊芬净 P450酶 氮唑类 氟康唑 多烯类 两性霉素B 真菌结构和抗真菌药物作用部位示意图 麦角固醇 细胞色素P450依赖性的14 去甲基酶 17 抗真菌药作用机制 角鲨烯环氧化酶 细胞色素P450依赖性的14 去甲基酶 烯丙胺类 氮唑类 P450酶 14位还原酶和7 8位异构酶 18 两性霉素B 多烯类 19 多烯类药物作用机制 两性霉素B 药物作用后 药物作用前 20 两性霉素B 两性霉素B还可作为孕妇抗真菌治疗的首选药物 21 两性霉素B 抗菌谱广 念珠菌 隐球菌 组织胞浆菌 酵母菌 皮炎芽生菌 球孢子菌属等有效 部分土曲霉天然耐药 皮肤和毛发癣菌通常耐药
4、作用强 耐药相对较低 是侵袭性真菌感染的标准治疗药物 22 临床应用 两性霉素B目前仍是治疗严重系统真菌病的首选药物之一对某些真菌效差或无作用 土曲菌 毛霉菌 皮肤 毛发癣菌 23 药代动力学特点 几乎不被肠道吸收 肌内注射吸收不规则 静脉给药较为理想 药物分布 药物组织浓度最高者为肾 其余依次递减为肝 脾 肾上腺 肺 甲状腺 心 骨骼肌 胰腺 脑和骨 在胸水 腹水和滑膜液中药物浓度为同期血药浓度的1 2蛋白结合率91 95 双相消除 血浆半衰期24h 组织半衰期长达15天 不易被透析清除 24 用法与用量 1 5mg根据全身反应0 5 0 7 0 02 0 1mg kg mg kg每日或隔日
5、增加5mg最高单次剂量不超过1mg kg 25 25 两性霉素B 不良反应肾脏低钾血症恶性高热 寒战头痛等胃肠道肝脏血液系统心血管系统神经系统过敏性休克 皮疹等变态反应偶有发生注射部位可发生血栓性静脉炎 外用可有局部刺激 26 26 两性霉素B 用药须知 当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时 要考虑停药或减少剂量 当一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害 27 两性霉素B 用药须知 5 GS溶解 避光输注 输注时间6 8h 避免与其他肾毒性药物合用 与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应 静脉滴注前或静脉滴注时可给予小剂量 2至5mg 肾上腺皮质激素以减轻反应 静脉滴注时可在输液内
6、加入肝素或间隔1至2日给药一次 以减少局部血栓性静脉炎的发生 同时应避免药液外漏导致局部刺激 28 肝肾功能不全患者的药物调整 肝功能不全患者慎用 严重肝病患者禁用肾功能不全时的剂量调整 实验室监测指标 1 肾功能剂量递增时隔日测定 疗程中至少每周2次2 周围血常规每周1次3 肝功能检查4 血钾每周至少2次 两性霉素B剂型改进 两性霉素B脂质体 L AmB两性霉素B脂质复合物 ABLC两性霉素B胶体分散体 ABCD 31 优点 1 减低了两性霉素B的静脉滴注时的局部刺激和毒副作用 可增加每天用量达普通两性霉素B的10倍 2 提高单核吞噬器官如肝 脾 肺组织的药物浓度 32 药代动力学特点 分布
7、容积大 组织浓度高药物吸收后在肝 脾 肺中的药物浓度明显高于应用相同剂量传统两性霉素B制剂 而肾脏药物浓度则明显低于传统制剂 33 不良反应 两性霉素B脂质体治疗时 寒战 发热等即刻不良反应的发生率较传统制剂明显低 肾损亦少见 脂质体两性霉素B L AmB 可引起肺部不良反应 表现为特征性的三联征 肺部损害 胸痛 呼吸困难和缺氧 腹痛 腰痛或腿痛 皮肤潮红或荨麻疹 20 34 用法用量 1mg kg d3 5mg kg d注意事项 1 清除半衰期为100 150h 2 L AmB急性输液反应常见 20 40 患者表现为用药后胸痛 呼吸困难 低氧血症 腹痛 肢体痛 面部潮红 发作荨麻疹等 35
8、两性霉素B及三种含脂类制剂 三唑类药物 37 唑类药物作用机制 氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑 细胞膜 唑类药物 麦角固醇 麦角固醇合成途径 角鲨烯 毒性固醇 抑制麦角固醇合成 唑类药物抑制CYP3A依赖性酶14 固醇去甲基化酶作用 从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成 使得麦角固醇缺乏 而毒性中间产物14 甲基固醇蓄积 导致细胞膜通透性增强和生长抑制 唑类药物 药物作用后 药物作用前 38 三唑类药物抗菌活性比较 三唑类药物药代动力学比较 40 氟康唑 临床应用 1全身性和粘膜念珠菌病 也可用于受到易致念珠菌感染因素作用的患者 预防作用 隐球菌病 主要用于巩固治疗 接受化疗或放疗而容易发生真菌感
9、染的白血病病人及其他恶性肿瘤病人的预防治疗相对安全 低价 42 药代动力学特点 口服可吸收给药量80 90 不受胃酸的影响 与伊曲康唑 酮康唑不同 氟康唑与血浆蛋白结合率低 11 12 脑脊液中药物浓度可达到血药浓度的50 94 对正常和炎症脑膜均具强大穿透力 与其它唑类药物不同 氟康唑很少在体内代谢 80 以上经肾脏以原形的形式排泄 Scr下降时需调整剂量 可经透析除去 43 氟康唑 用法用量 负荷剂量 800mg d 12mg Kg d 维持剂量 400mg d 6mg Kg d 预防性用药 200 400mg d 不良反应 不良反应轻微 主要为轻微肠胃道症状 皮疹 头痛 头昏 剥脱性皮炎
10、等 20 AST升高 12 20 毛发脱落 可逆性 45 氟康唑 注意事项 长期使用注意监测肝功能警惕罕见肝毒性和剥脱性皮炎的发生 肾功能不全时的剂量调整 伊曲康唑 48 口服吸收不完全 胶囊 20 左右 口服溶液 50 60 抑酸药影响吸收本药血浆蛋白结合率高达99 半衰期为20 30h 在肺 肾 肝脏等中的药物浓度要比相应的血药浓度高两到三倍 脑脊液中药物浓度低 停药后药物在皮肤 黏膜组织中保留1 4周 本药主要在肝脏代谢 参与整个代谢的酶类为CYP3A4 不易被透析清除 药代动力学 49 临床应用 曲霉病念珠菌病隐球菌病 非脑膜炎 组织胞浆菌 孢子丝菌病等双相真菌 一线用药对发热伴中性粒
11、细胞减少的患者疑为系统性真菌感染时的经验性治疗尚在审批中 皮肤癣菌病 花斑癣 糠秕孢子菌毛囊炎 皮肤粘膜念珠菌病 50 血液偶见一过性血小板 中性粒细胞减少 精神神经系统可见头痛 头昏 感觉异常 胃肠道可见恶心 呕吐 腹痛或腹泻等 肝脏肝炎 肝衰竭 泌尿体统部分患者可能出现尿频 尿失禁 过敏反应皮疹 剥脱性皮炎等 心脏充血性心力衰竭 内分泌大剂量 600mg d 可引起可逆性肾上腺功能不全及严重低血钾 伊曲康唑 不良反应 2001年FDA报告中指出A使用伊曲康唑治疗肝移植患者出现严重肝衰竭 包括死亡B伊曲康唑可导致患者发生充血性心力衰竭 CHF 51 51 伊曲康唑 用法用量 IPFI的确诊
12、拟诊和经验治疗 第1 2天 200mg Bid 第3 14天 200mg Qd 输注时间不得少于1h 序贯使用口服液 200mg Bid IPFI的预防治疗 每天5mg kg 疗程一般为2 4周 52 伊曲康唑给药说明 1 避免与抑酸药联用2 用药后出现有关肝炎的症状和体征 如食欲减退 恶心 呕吐 疲劳 腹痛或尿色加深 CHF的症状和体征 应立即停药3 与多种药物存在相互作用 肝肾功能不全患者的用药 肝功能不全有肝脏基础疾病的患者应当尽量避免使用伊曲康唑 肾功能不全肌酐清除率 30mL min的患者避免静脉给药 伏立康唑 药代动力学特点 口服给药后迅速吸收 生物利用度达96 食物可影响药物的吸
13、收 生物利用度约下降20 因此应在进食后1 2小时服药 血浆蛋白结合率约58 药物在脑脊液中的浓度接近血浆 药物通过肝脏代谢 80 为无活性代谢产物 由肾脏排出 尿中原形药物不到5 轻到中度肝硬化患者需调整剂量 肾功能不全患者口服伏立康唑无需调整剂量 56 临床应用 主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的 可能威胁生命的感染1 侵袭性曲霉菌病 优于两性霉素B 2 对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重感染3 由足放线菌属和镰刀菌引起的严重感染 57 伏立康唑 不良反应 视觉异常 15 45 转氨酶升高 腹痛 恶心 呕吐 腹泻的发生率大于10 头痛的发生率大于10 偶可发生幻觉 外周皮疹 水肿发生率大于10
14、 偶可发生过敏反应及表现为发热和低血压的类过敏反应 长期治疗的患者可出现光敏反应 58 58 伏立康唑 用法用量 负荷剂量 静脉给予6mg kg Q12h 连用2次 维持剂量 静脉给予4mg kg Q12h 治疗不耐受者 将维持剂量降至3mg kg Q12h 59 59 伏立康唑 用药须知 口服药物应至少在餐前1小时或餐后2小时服用伏立康唑可引起视觉障碍 用药期间应避免驾驶与机器操作用药期间应避免强烈的 直接的阳光照射 60 肝肾功能不全患者的用药 肝功能不全患者轻到中度肝硬化 Child PughA或B 负荷剂量不变 维持剂量减半 肾功能不全患者肌酐清除率 50mL min不宜使用静脉制剂
15、三唑类药物代谢酶 血药浓度上升 三唑类药物相互作用 Page 62 血药浓度下降 其他需要注意的药物 64 唑类药物水溶性低 赋形剂可提高水溶性 改善药物生物利用 唑类药物 低水溶性低生物利用度 对疗效产生负面影响增加副作用发生患者个体内与个体间药代动力学参数的变异 唑类药物应用 CharlesM Buchanan etalCellulose 200714 36 赋形剂提高水溶性改善药物生物利用 产生负面影响 65 常见唑类药物赋形剂 伏立康唑和伊曲康唑是部分水溶性药物 赋形剂可增加其水溶性和在体内的稳定性 66 环糊精的结构及作用机制 环糊精 Cyclodextrin CD 是环形葡萄糖低聚
16、体 通常包含6 7或8个葡萄糖单元 并通过 1 4 糖苷键连接 这些低聚体通常分别被称为 环糊精 环糊精和 环糊精 DavidR LukeetalJ Pharm Science2010 99 8 3291 3301CharlesM BuchananetalCellulose200714 35 47ThorsteinnLoftsson DominiqueDuch eneInternationalJPhama2007329 1 11 亲水外缘 疏水内腔 客体 Guest 药物置于内腔形成复合体 并通过其亲水外缘与含水溶剂结合 药用磺丁基 环糊精钠 SBECD 结构 67 SBECD与HPCD的比较 磺丁基 环糊精 Sulphobutyletherbetacyclodextrin SBECD 羟丙基 环糊精 hydroxypropylbetacyclodextrin HPCD 1 溶血性 CD SBE 1 CD HPCD SBE4 CD SBE7 CD 未观察到溶血性 2 肾毒性 HPCD与SBECD均很低 3 刺激性 对鼻粘膜的刺激性HPCD SBECD对包含药物的增溶性和稳定性 SBEC
