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1、肿瘤治疗相关呕吐防治指南 2014 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 CRPC 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 ASMC 肿瘤治疗相关呕吐 定义 伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐 化疗相关恶心呕吐 CINV 放疗相关恶心呕吐 RINV 阿片类止痛药相关恶心呕吐肿瘤切除手术所致恶心呕吐 PONV 肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量影响 轻微 不适感严重 脱水 电解质紊乱 营养不良 胃肠道粘膜撕裂出血治疗依从性降低治疗贻误中止有效治疗 4 化疗药物 大脑皮层 延髓 小肠 化学诱导区呕吐中枢 神经冲动传入至化学诱导区和呕吐中枢 细胞破坏 释放神经递质 激活迷走神经和内脏神经 神经递
2、质与受体 5 HT 组胺 多巴胺 P物质 内啡肽 GABA 乙酰胆碱 呕吐中枢 大麻素 影响化疗诱发的恶心和呕吐因素 化疗 化疗方案的致吐潜能剂量强度 密度使用途径输注速度 患者因素 年龄性别酒精摄入晕动病焦虑活动水平体力状况 化疗前食物摄取化疗前睡眠质量妊娠期严重呕吐既往化疗的呕吐控制对严重不良反应的担忧同病室患者经历恶心和呕吐 抗肿瘤药物的催吐性分级 化疗所致恶心呕吐类型 急性呕吐化疗后24h内发生延迟性呕吐化疗后 24hor更长时间预期性呕吐曾有CINV经历 化疗前发生暴发性呕吐预防处理后发生 需要解救治疗难治性呕吐CINV预防和 解救失败 化疗所致恶心呕吐的治疗原则 目的是预防恶心呕吐
3、的发生具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐风险至少持续3天中度致吐则持续2天均需要采取措施使患者度过整个风险期 予以防护止吐药物的选择取决于抗肿瘤药物的催吐风险 既往史以及患者本身的因素对于多药方案 应给予催吐风险最高的药物来选择止吐药注意避免止吐药的不良反应良好的生活方式肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因 H2拮抗剂或PPI选择性用于有胃部疾病的患者 NK 1RA仅选择性用于中度催吐风险的患者 如卡铂 300mg m2 环磷酰胺 600 1000mg m2 阿霉素 50mg m2 抗肿瘤药物所致恶心呕吐的预防原则 1 如卡铂 300mg m2 环磷酰胺 600 1000mg m2 阿霉素 50
4、mg m2所致恶心呕吐预防的推荐级别为1级 2A 对于有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案 例如卡卡铂 300mg m2 环磷酰胺 600 1000mg m2 阿霉素 50mg m2 推荐在地塞米松和NK 1RA受体拮抗剂的基础上加阿瑞匹坦 解救性止吐治疗 基本原则 酌情给予不同类型止吐药 如口服难以实现 则经静脉或经直肠给药 考虑加入劳拉西泮和阿普唑仑 考虑加入奥氮平或甲氧氯普胺替代5 HT3或加入一种多巴胺拮抗剂 确保补充适当水分及体液 监测并及时纠正可能的电解质异常 其它药物 劳拉西泮 屈大麻酚 氟哌啶醇 奥氮平 东莨菪碱 丙氯拉嗪和异丙嗪 2A NCCNClinicalpracticeg
5、uidelinesinoncology v 2 2009 Antiemesis NCCN 2009 预期性恶心呕吐的治疗 预期性恶心呕吐一旦发生 治疗较为困难 最佳治疗为尽可能预防发生 预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发型恶心呕吐的发生 2A 行为治疗 2A 苯二氮卓类 阿普唑仑 劳拉西泮等 2A 难治性恶心呕吐的治疗 无随机双盲试验在此类情况下对止吐药的应用研究 参见解救性治疗 放疗相关呕吐 RINV 机制不明 与照射面积 分割剂量 照射部位相关 阿片类药物相关呕吐 阿片类所致恶心呕吐主要是中枢性机制 推荐 以5 HT3RA DXM或氟哌啶醇的一种或两种作为首选预防 2A 如仍发生
6、 叠加另一种药物 2B 顽固性恶心呕吐加用小剂量吩噻嗪类药物 抗胆碱药 东莨菪碱 或阿瑞吡坦 C 已证明增加单一抗呕吐药物剂量的抗呕吐效应增强作用有限 而联合使用作用机制不同的药物可发挥相加或协同作用 2A 肿瘤切除手术所致相关呕吐 患者因素女性非吸烟酗酒有术后恶心呕吐史晕动病史年轻术前有焦虑或胃瘫者 麻醉因素术中和术后使用阿片类或曲马多镇痛药 使用氧化亚氮 硫喷妥钠 依托咪酯或氯胺酮麻醉 术中缺氧 低血压或容量不足手术因素手术时间长 尤其是持续3h以上的手术 某些部位或类型手术 腹腔镜手术 胃肠道手术 神经外科手术 头面部整形手术等 具备上述任1种情况者 低危患者 具备2种情况 中危患者 3
7、种或以上 高危患者 药物预防和治疗原则 对有危险因素的患者 应酌情采用1 3种止吐药物进行预防 无论是预防或治疗 不同作用机制的止吐药物合用 作用相加而不良反应无明显叠加 联合用药的防治作用均优于单一用药 增加药物剂量或重复使用同作用机制的药物 往往不能显著提高防治恶心呕吐效果 预防用药应考虑药物起效和持续作用时间 一般应于手术结束前给予静脉负荷量 以后再持续或依据作用时间间断给药 肿瘤切除手术所致相关呕吐 注 1 地塞米松发挥作用约需3小时 应在术前 术中或给予阿片类药物以前给药 常用剂量5 10mg 2次 天 甲强龙20 40mg 日 2 昂丹司琼 4 8mg 6 8小时 或格拉司琼2mg
8、 1 2次 天 或多拉司琼100mg 天 3 氟哌利多1 5 2 5mg 天 氟哌啶1 0 1 5mg 天 4 甲氧氯普胺作用效果与剂量相关 但40 50mg 天的有效剂量不仅在老人和小儿 即使在成人也易导致锥体外系统症状 5 氯丙嗪因可引起血管扩张 血压下降和深度镇静 昏睡 仅用于顽固性术后恶心呕吐且用量应小 5 10mg 次 6 需在手术前或手术结束前4小时给予 作用持续72小时 肿瘤切除手术所致相关呕吐 止吐药物的机理和分类 止吐药物的机理和分类 止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用 可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确 所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护
9、NavariRM ExpertOpiniononPharmacotherapy 2009 10 4 629 644 NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology v 2 2006 Antiemesis NCCN 2006 第一代 止吐药根据作用部位的分类 TortoricePV etal Pharmacotherapy 1990 10 129 145 NavariRM JSupportOncol 2003 1 89 103 大脑皮质层 大麻苯二氮类药物 化学感受区 CTZ吩噻嗪类丁酰苯类胃复安5 HT3受体拮抗剂 呕吐中心 VC抗组胺类抗胆碱类 内脏传入系统
10、 胃复安 高剂量 5 HT3受体拮抗剂 常用止吐药物 高治疗指数止吐药低治疗指数止吐药止吐辅助药 高治疗指数止吐药 致吐 化疗可使5 HT3从消化道的嗜铬细胞中释放出来 消化道粘膜的迷走神经末梢5 HT3受体结合 进而刺激呕吐中枢引起呕吐 止吐 5 HT3受体拮抗剂通过与消化道粘膜5 HT3受体相结合而发挥止吐作用 5 HT3受体拮抗剂 serotoninreceptorantagonists 第一代5 HT3受体拮抗剂的特点 与5 HT3受体亲和力相似 半衰期均 9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大 建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率 高剂量顺铂 48 73 中致吐性抗癌药物 60 8
11、5 对迟发性呕吐控制不佳 CR率 28 对预期性恶心 呕吐控制不佳常见的副作用 头晕 头痛 腹部不适 便秘 嗜睡 腹泻 偶有转氨酶升高 CR 无呕吐和没有明显的恶心 第二代5 HT3受体拮抗剂的特点 Palonosetron帕洛诺司琼 第二代5 HT3受体拮抗剂的特点 5 HT3受体亲和力是第一代的30 100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效 对急性恶心 呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5 HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症 2003 7 25 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 第
12、一代VS第二代5 HT3受体拮抗剂 皮质类固醇激素 corticosteroid 止吐机制不明 最常用的为地塞米松 在等效剂量时 皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性 可互相替代 推荐每天单次给药 阿瑞吡坦能够增加地塞米松的作用时间 曲线下面积 NK 1受体拮抗剂 neurokinin 1receptorantagonists 与大脑中的NK 1受体高选择性的结合 拮抗P物质 P物质为位于中枢和外周神经系统神经元中的神经激肽 通过NK 1受体介导发挥作用 阿瑞吡坦 Aprepitant 增加了5 HT受体拮抗剂的止吐作用 并且增强皮质类固醇激素地塞米松抑制急性和延迟性顺铂诱导的呕吐的作用 阿瑞
13、吡坦还是CYP3A4的中度抑制剂 停药后产生暂时的轻度诱导作用 NK 1RA为CYP3A4抑制剂 地塞米松为CYP3A4底物 与NK 1RA联用时 地塞米松需要减量 低治疗指数止吐药 甲氧氯普胺 丁酰苯类 吩噻嗪类和大麻酯对接受高致吐风险药物化疗的患者 这类止吐药不作为首选药物 作用于多巴胺受体引起锥体外系不良反应 多巴胺受体阻滞剂 甲氧氯普胺多巴胺受体阻断药 通过抑制延髓催吐化学感受区 CTZ 的多巴胺受体二提高CTZ的阈值 发挥较强的中枢性止吐作用 还具有5 HT3RA特性 具有拟副交感神经药的活性 推荐 10 40mg po iv或必要时每4 6小时1次 3 4d 锥体外系症状急救处理
14、1 立即停药 2 急性肌张力障碍者 可肌肉注射东莨菪碱 山莨菪碱 阿托品或苯海拉明或地西泮 3 对症 少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等 甲氧氯普胺主要不良反应 急性肌张力障碍 儿童 青年女性 多48小时内发作静坐不宁腿综合征 用药后即刻Parkinson综合征 用药数天后出现迟发性运动障碍 多见于长期服用的老年患者其它 醛固酮增多症 高泌乳素血症 神经安定药恶性综合症 均罕见 锥体外系反应 精神类药物氟哌啶醇 阻断脑内多巴胺受体发挥作用 较强镇吐作用奥氮平 多受体亲和力 5 HT2受体 5 HT3受体 5 HT6受体 多巴胺D1 D2 D3 D4 D5 D6受体 肾上腺素和组胺H1受体 劳拉西泮 属抗焦虑药 是中效的苯二氮卓类镇静催药 阿普唑仑 苯二氮卓类中枢神经抑制药 用于预期性恶心呕吐 吩噻嗪类氯丙嗪 主要阻断脑内的多巴胺受体 小剂量抑制延脑催吐化学感受去的多巴胺受体 大剂量直接抑制呕吐中枢 兼有镇静作用 苯海拉明 抗组胺效应 通过中枢抑制发挥较强的镇吐作用 建有镇静作用 异丙嗪 抗组胺药 通过抑制芫荽的催吐化学感受体出发去发挥镇吐作用 兼有镇静催眠作用 止吐药物并发症处理 便秘 饮食 按摩 针灸 缓泻剂 低压灌肠腹胀 禁食 胃肠减压 针灸 全肠外营养头痛 物理治疗 按摩 针灸 解热镇痛药锥体外系症状 停药 对症处理 莨菪碱 苯海拉敏 地西潘等 谢谢
