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1、晚期NSCLC一线治疗策略的思考 NSCLC的一般情况 肺癌发生于支气管粘膜上皮又称支气管肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一目前中国肺癌死亡率为30 83 10万 为首位恶性肿瘤死亡原因多数病人确诊年龄为35 75岁 发病年龄高峰为55 65岁到2025年 我国每年新增肺癌病例将超过100万 成为世界第一肺癌大国 2009Chinabothsexes 相对发病率 NSCLC非鳞癌55 vs 鳞癌30 晚期NSCLC 在非小细胞肺癌中 60 70 诊断时已是晚期晚期NSCLC的自然病程为4 6月目前被证明有效的药物化疗药物靶向药物 EGFR TKI 对于鳞癌非鳞癌EGFR突变型EGFR野生型 治疗
2、方案的选择 化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立 汇聚16项随机对照研究 2714例NSCLC患者的荟萃分析显示 化疗有显著生存获益 HR 0 77 p 0 0001 MST增加1 5个月 1年生存率提高9 NSCLCMeta AnalysesCollaborativeGroup JClinOncol 2008 26 28 4617 25 OS EGFR TKI在晚期NSCLC治疗的应用 ISEL研究亚裔亚组生存期BR 21研究总生存期 ErlotinibvsPlacebo6 7vs4 7 JThoracOncol 2006Oct 1 8 847 55 ShepherdFA etal NEngl
3、JMed2005 353 2 123 32 化疗和TKI的联合 EGFR TKI 4项 期临床研究显示厄洛替尼或吉非替尼联合化疗与单用化疗相比 未有额外临床获益 GiacconeG etal JClinOncol2004 22 5 777 84 HerbstRS etal JClinOncol2004 22 5 785 94 HerbstRS etal JClinOncol2005 23 25 5892 9 ParkJO etal JClinOncol2007 25 12 1545 52 NSCLC一线治疗的策略 先化疗还是先靶向 非选择人群选择人群 EGFR突变 非选择人群 TKI 化疗VS
4、化疗 TKI一线治疗晚期NSCLCIII期随机试验TORCH 非选择人群 ASCO2010 C Gridelli etal Abstract 7508 一线健择 顺铂治疗组的ORR是一线厄洛替尼治疗组的近3倍 ASCO2010 C Gridelli etal Abstract 7508 结果 PFS和OS 一线化疗组PFS和OS均明显优于TKI组 ASCO2010 C Gridelli etal Abstract 7508 TKIvs化疗用于一线治疗 非选择人群 一线健择 顺铂治疗组对不同亚组的治疗效果显著优于一线厄洛替尼治疗组 非选择人群一线治疗应该首选化疗 ASCO2010 C Gride
5、lli etal Abstract 7508 选择什么化疗方案 生存概率 Schilleretal NEnglJMed 2002 346 92 98 ECOG1594 健择 铂类方案 N 1739 其它含铂方案 N 2510 疾病无进展生存期 PFS 健择 顺铂方案可显著降低疾病进展风险 T LeChevalieretal LungCancer 2005 47 69 80 5 1月vs 4 4月HR 0 88 0 82 0 93 p 0 001 进展风险12 2005年荟萃分析 总生存期 OS T LeChevalieretal LungCancer 2005 47 69 80 9 0月vs
6、8 2月HR 0 90 0 84 0 96 p 0 001 健择 顺铂方案可显著降低死亡风险 2005年荟萃分析 死亡风险10 2009年荟萃分析明确了健择 在三代化疗药物中的优势 研究结果 Grossietal TheOncologist2009 14 5 497 510 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 Gvsnon G Dvsnon D Vvsnon V Pvsnon P OddsRatioforProgression G P D Vcontainingbetter G P D Vfreebetter P 0 005 P 0 16 P 0 69 P 0 0008 OR 0 86CI
7、95 0 77 0 95 OR 0 91CI95 0 80 1 04 OR 1 02CI95 0 91 1 16 OR 1 22CI95 1 09 1 37 含健择 方案显著降低疾病进展风险达14 三代药物在晚期NSCLC进展风险的Meta分析 0 60 70 80 91 01 11 21 31 4 健择 vs 无健择 多西他赛vs 无多西他赛 长春瑞滨vs 无长春瑞滨 紫杉醇vs 无紫杉醇 0 86 Cl95 0 76 0 97P 0 016 0 93 Cl95 0 81 1 06P 0 28 1 06 Cl95 0 92 1 21P 0 93 1 21 Cl95 1 06 1 38 P 0
8、 0045 HR 降低立即进展风险 增加立即进展风险 Grossietal TheOncologist2009 14 5 497 510 健择 对不同组织学类型的NSCLC疗效没有差异 WCLC2009 TienHoang etal Abstract PD6 4 1 三代化疗药物治疗不同组织学类型的OS ECOG1594的回顾性分析 健择 治疗晚期NSCLC鳞癌和非鳞癌患者疗效同样卓越 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 总体生存期 月 GC非鳞癌10 4个月 GC鳞癌10 8个月 生存概率 JMDBIII期临床研究 共有1725例患
9、者入组 健择 治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样好 J Treatetal JournalofThoracicCancer 2008Vol3No 11 Supplement4 研究结果 健择 治疗晚期NSCLC鳞癌和非鳞癌患者疗效同样卓越 JMEI 研究设计 力比泰对照多西他赛的随机III期研究既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者分层因素ECOGPS0 1vs2III期vsIV期既往化疗最佳疗效自最后化疗的时间既往铂类方案既往紫杉类方案高半胱氨酸水平研究中心 Hannaetal JClinOncol2004 22 1589 1597 Hannaetal JClinOncol2
10、004 22 1589 1597 JMEI 组织学对疗效的影响 PetersonP etal EurJCancerSuppl 2007 5 363 364 Treatment by histologyinteractionwasstatisticallysignificant p 0 001 随机 III期 非劣效性设计试验IIIB IV期NSCLC一线治疗每3周方案 最多6个周期随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型组织学Vs 细胞学 JMDB研究设计 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 力比泰 顺铂vs健择 顺铂一线治疗NSCLC在非鳞癌中的OS S
11、cagliottiGV etal JClinOncol 2008 inpress p 0 005 优势性p值 p 0 005 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 inpress 小结 非选择人群 化疗是非选择人群一线的标准治疗三代化疗药物中健择 具有延长TTP和降低疾病进展风险的优势 是更理想的选择健择 铂二联对鳞癌和非鳞癌同样有效对于非鳞癌患者培美曲塞的一线治疗效果可靠 安全性好 选择性人群 EGFR突变 EGFR突变和野生型的疗效 EGFR突变野生型的患者缓解率只有1 1 和安慰剂没有区别 GefitinibCarboplatin paclitaxelEGF
12、RM oddsratio 95 CI 2 75 1 65 4 60 p 0 0001EGFRM oddsratio 95 CI 0 04 0 01 0 27 p 0 0013 总体反应率 n 132 n 129 n 91 n 85 71 2 47 3 1 1 23 5 Moketal NEnglJMed2009 361 3 947 57 EGFR突变状态和临床特点的关系 即使在腺癌 非吸烟优势人群 超过40 无EGFR突变 只有1 的有效率 差于安慰剂 EGFR突变率 ASCO2009 Fukuokaetal Abstract 8006 根据临床特征选择的临床研究 IPASS 研究设计 Mok
13、etal NEnglJMed2009 361 3 947 57 不吸烟指 100支烟 少吸烟指戒烟 15年和吸烟 10包年吉非替尼进展的患者给予卡铂 紫杉醇治疗 突变人群的疗效证实了IPASS的结果 MaemondoM etal NEnglJMed2010 362 25 2380 8 IPASS OS最终结果 YangCH etal AnnOncol2010 21 S8 viii1 viii12 LBA2 EGFR突变组间交互检验P 0 480 IPASS OS最终结果 YangCH etal AnnOncol2010 21 S8 viii1 viii12 LBA2 EGFRFISH组间交互检
14、验P 0 428 EGFR蛋白表达组间交互检验P NC IPASS 后续治疗情况 研究结论 成熟的OS数据没有显示吉非替尼与卡铂 紫杉醇在全组或各EGFR生物标记物阳性 阴性人群中有差异 可能与较高比例患者后续接受交叉或其他有效治疗有关 YangCH etal AnnOncol2010 21 S8 viii1 viii12 LBA2 根据EGFR突变进行的临床研究 日本NEJ002 研究设计 完成入组200例 64 Female93 Adeno61 Never smo R MaemondoM etal NEnglJMed2010 362 25 2380 8 对于EGFR突变的人群 TKI可显著
15、延长PFS 但不延长OS MaemondoM etal NEnglJMed2010 362 25 2380 8 选择性人群 一线TKI带来PFS获益 3 MitisudomiT etal LancetOncol2010 362 11 121 28 4 MaemondoM etal NEnglJMed2010 362 25 2380 8 1 Moketal NEnglJMed2009 361 3 947 57 2 WCLC2009 Leeetal Abstract PRS 4 直到肿瘤进展 最多9周期 最多6周期 选择性人群 一线TKI并未改善OS EGFR突变人群 缺少1个预设的交叉研究 OS
16、 来自中国的研究 OPTIMAL 同济大学发起的III期研究入组已完成2010年ASCO公布安全性数据 ESMO大会发言 ZhouC etal ASCO2010 Abstract7575 EURTACIII期临床研究厄洛替尼治疗EGFR突变的NSCLC患者 研究中心 N 67计划入组 N 146主要终点 PFS次要终点OS ORR 1YS 安全性 QoL 分层因素PS评分突变类型血清vs 肿瘤组织 已注册还未入组的TKIvsTCII期随机对照研究 60例 EGFR突变 IIIB IV期肺腺癌未化疗者 厄洛替尼 多西他赛顺铂 多西他赛顺铂 厄洛替尼 OS 主要终点 总生存次要终点 PFS QOL ORR 毒性 一线 二线 结束日期2015年 NCT01131429Chen NSCLC治疗指南有关一线治疗的推荐 TKI用于一线必须是EGFR基因突变者 小结 EGFR突变 临床特征不是使用TKI一线治疗的指征TKI用于一线必需是EGFR突变患者EGFR突变患者一线使用TKI在有效率 无进展生存方面优于化疗 但总生存与化疗相比未有统计学差异 一线治疗策略 化疗和TKI均是晚期非小细胞肺癌治疗的
