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1、生长激素缺乏性矮小症 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科潘慧副教授panhui7144 ph3610 有关生长的基本知识生长的评估矮小症的定义以及病因生长激素缺乏性矮小症的诊断与治疗争议与进展 讲座纲要 一 有关生长的基本知识 生长发育均受基因调控生长 器官与个体的长大有形态的变化可以测量发育 组织 器官功能的成熟与完善 生活环境居住条件 阳光 空气 水 生活习惯 文化教养 运动 医疗保健服务等 营养适当的量与比例使生长潜力充分发挥 疾病急性疾病使体重下降 慢性疾病影响身高和体重 母亲情况营养 情绪 疾病 高血压 妊娠毒血症 糖尿病 感染 畸形 子宫 胎盘异常 药物摄入 X线 酒
2、 烟 尼古丁等 遗传 种族 家族 性成熟的迟早 对营养的需求 对疾病的抵抗等 人体高度70 80 取决于遗传潜力 激素生长激素 甲状腺激素 肾上腺皮质激素 性激素 雌性激素 雄性激 等 生长激素分泌轴 GH轴 激素对生长的作用 儿童不同生长发育期激素对生长发育的作用 Knemometer测下肢长度 婴儿身长测量 儿童身高测量 身高的增加 单位时间 cm year 身高百分位数的改变 与同年龄 性别儿童的比较 身高的标准差记分 SDS SDS 患儿身高 正常儿童身高 正常儿童身高的标准差 生长速度的改变 与同年龄 性别儿童的比较 生长速度的标准差记分 SDS SDS 患儿生长速度 正常儿童生长速
3、度 正常儿童生长速度的标准差 二 生长的评估指标 正常生长曲线 男 女 生长曲线 不同年龄的生长轨迹 2个快速生长期婴儿期 青春发育期 GH分泌型式紧密随着睡眠期 6岁男孩24小时GH谱 a巨人症生长速度7cm 年 b正常高个生长速度7cm 年 cGHD生长速度3cm 年 dGH神经分泌异常生长速度4cm 年 不同年龄正常人血清hGH基础值 正常儿童不同青春期SM C水平 190例儿童血IGFBP 3水平 190例正常儿童血IGF 1BP3水平与青春发育期之关系 身高正常的判断方法 标准 与同龄 同性别 同种族正常儿群体身高比较计算标准差法 SDS 2SD SD均数 SD SD高大中上中等中下
4、矮小百分位法 97 75 50 25 3高大中上中等中下矮小 三 矮小症的定义以及病因 中国矮小症患病率 矮小症的病因构成 生长激素缺乏性矮小症诊断与治疗 ResultsofSurveyofPrevalenceofIGHDinCitySchoolChildreninBeijing SurveyofIGHDinSchoolChildrenofBeijingMeasurementofHeight 生长激素缺乏症 GHD 生长障碍的诊断步骤 问病史胎龄 娩出方式 身长 体重 有无窒息 畸形胎次 产次 妊娠及生产史 孕期健康 饮酒 吸烟史 感染家族中父母及其他成员的身高情况 父母的青春发育史患儿有无不
5、良精神心理因素喂养和食欲情况以往测量的身高记录 绘制生长曲线 一般检查生长曲线 家系图性征 性腺和超声波检查BA内分泌激素 激发试验 IGF 1 IGF BP3 甲功等 MRI 垂体不发育 发育不良 空蝶鞍 视中隔发育不全等 染色体疑为青春发育延迟性矮小及性腺功能障碍者进行LHRH激发试验或HCG激发试验 运动试验睡眠试验GHRH兴奋试验胰岛素低血糖刺激试验 胰岛素试验 左旋多巴刺激试验 简称左旋多巴试验 精氨酸试验其他试验 GH药物激发试验 GH峰值判断 5 g L全部缺乏5 10 g L部分缺乏 10 g L正常 10 g LIGF 1 GHD 各种GH试验的比较 GH测试评价 筛查试验
6、运动试验容易做 可靠性低L dopa特异性低可乐定敏感性低确诊试验 精氨酸ITTglucagon GHD诊断思路 正常IGF 1 IGFBP 3低不是GHDGH激发试验可能GH1或GHDGH正常GH 10 g L正常矮小GH高GHD或GHND ISSGH1 Laron侏儒 548例中国GHD患者 一般情况男性 女性437 111诊断时年龄 岁 12 1 4 6诊断时身高SDS 4 6 1 7 Organic27 5 Idiopathic521 95 EtiologicalClassification Etiologyof27OrganicGHD 521例IGHD患者男女比例及年龄 身高SDS
7、双胎之一是GHD IGHD垂体柄断裂MRI冠状位图 ClinicalFeaturesofPatientswith withoutMRI IdentifiedPituitaryStalkTransection P 0 05 compareGHDwithnormalandtransectedpituitarystalk 垂体柄断裂与身高SDS和L 多巴试验GH峰值之关系 1956年首次从人垂体中提取phGH1958年用于临床治疗GHD病人1984年发现 phGH治疗后发生慢病毒脑炎 被禁止使用 1979年采用基因重组技术 rhGH问世 80年代开始用于临床目前国内已生产至少5种rhGH FDA已经
8、批准的rhGH十大适应症 适应症批准时间 GHD患儿的长期治疗1995 3 25AIDS相关的代谢病和消瘦1996 8 23PWS患儿的长期治疗2000 6 20IUGR出生后持续矮小2001 7 25成人GHD的替代治疗2001 7 25Turner综合征伴生长障碍的治疗2003 7 25特发性矮小2003 7 25短肠综合征2003 12 1儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍2005 6 28SHOX基因但不伴GHD的患儿2006 11 1 生长激素缺乏症 目的 追赶生长恢复并保持正常生长速度获得 青春期猛长 时机达到理想成人最终身高剂量 0 5 0 7IU kg W每日睡前皮下注射1次 疗程
9、 开始治疗年龄越小 疗效越好一般持续到骨骺愈合 GHD治疗 Lawsonwilkins儿科内分泌学会药物和治疗委员会JPediatr2003 143 415 21 FDA批准剂量0 18 0 3mg kg wk 有效 第一年GV 比原GV加倍 如BA已 12岁 比原GV 3cm 年 SDS0 25 IGF 1 正常 基本疗效评估概念 PAH 预测成年身高FAH 最终成年身高接近成人身高 NAH NearAdultHeight 的定义 女性NAH 在年龄18岁以上或者年龄在14岁以上加上Tanner分期4期以上时的身高男性NAH 在年龄20岁以上或者年龄在16岁以上加上Tanner分期4或5期以
10、上时的身高 成年终身高的组成 出生时 50cm 1岁时 75cm2岁后 生长速度约5cm y青春期前 占身高80 青春期 占身高20 男性终身高比女性高约12cm 其中50 由于男孩青春发育晚一些 另外的50 由于青春期的生长幅度要大些 基本疗效评估概念 最终成人身高 FAH FinalAdultHeight 指的是生长速度小于1cm 年 男孩而言骨龄大于17岁 女孩骨龄大于15岁时的身高 日本1959GHD中生长速度与hGH剂量关系 Genotropin注射次数对未治GHD儿童生长速度的影响 生长激素治疗的推荐剂量 病种剂量 mg kg 周 u kg 日 GHD0 230 1ISS0 330
11、 14特纳0 330 14IUGR0 480 2CRF 肾衰 0 330 14 陶 部分性GHD女10 5岁开始rhGH治疗父H164cm母H156cmTH153 5cm GH0 1u kg 组别例数治疗前治疗后身高GV身高GV cm cm 年 cm cm 年 协和63119 72 9 0 9126 014 0 3 2上海55116 02 9 0 8123 1413 2 3 5北京儿童20104 72 7 0 8111 313 3 1 5 国产rhGH治疗GHD疗效 6个月 p 0 05 与治疗前比较 p 0 05 与治疗前比较 rhGH 珍怡 治疗GHD的促生长效果 p 0 05 与治疗前比
12、较 Genotropin治疗3年生长速度与治疗年限关系 长期rhGH治疗GHD效果GV SDS cm yr 第1年10 120 77 0 58第2 3年7 90 5第4年5 6 达正常青春前期GV 无追赶性生长 FAH达一般人群 0 7 1 5SD rhGH治疗GHD的临床疗效 影响GHD疗效的因素 影响FAH的相关因素 人群 0 7 1 5SDS 正相关负相关与治疗开始的Ht开始治疗的年龄第1年GV开始治疗时的BA疗程青春期发动年龄靶身高出身时身高 hGH疗效欠佳的原因 治疗的顺应性不好制剂或注射技术不好亚临床甲减的影响同时有全身慢性疾病治疗期间同时应用药理剂量糖皮质激素脊柱曾经进行放射性治
13、疗骨骺已经闭和其他等等 GH治疗的安全性 GHDTSISSGH治疗人数333304276病人年123212191212不良事件n n n 中耳炎95 29 133 44 22 8 甲低78 23 50 16 2 0 7 糖代谢异常1 0 3 1 0 3 2 0 7 高血压1 0 3 15 5 1 0 4 脊柱侧凸5 2 1 0 3 8 3 骨骺脱位1 0 3 0 0 1 0 4 rhGH治疗生长激素缺乏症甲状腺功能减退症的发生率 rhGH治疗后GHD甲低发生机理 rhGH治疗后 隐匿的下丘脑甲低明显化 外周T4向T3的转化增加 治疗前TSH对TRH反映已存在异常 MonthTSHrespons
14、etoTRH AUC M SD FT4NormalFT4Subnormal0634 3271730 1047 6889 5581484 914 12644 4171556 1077 FT4 0 8ng dl8 45 0 TT4 47ng ml4 22 5 FT3 1 4pg ml0 0 TT3 0 94ng ml0 0 GH治疗的安全性 GH治疗5年间GS INS HbA1c的变化情况 rhGH抗体 国外资料示rhGH抗体产生在5 30 不影响患者身高的增长国内资料示治疗3 6个月时约有1 3左右患者产生rhGH抗体 但未影响疗效 特发性颅内高压 椐美国国家生长协会资料 有20例 1994 6
15、前 可能是由于rhGH迅速纠正了GHD而造成的脑脊液转移所致出现头痛应予注意 症状轻者可继续应用 同时给予乙酰唑胺缓解 并监测视野和眼底变化危险因素 GHD合并肥胖 Turner综合征 肾病及应用药理剂量类固醇激素者 GH其它适应症应用中的不良副反应 Prader willi综合征 5 675PWS死亡 呼吸问题或不明原因猝死 均为重度肥胖 重度肥胖 原有呼吸道通气障碍慎重重症疾病分解代谢亢进 成人 增加死亡率 GHD伴分解代谢亢进时GH治疗建议暂停 其他副作用 注射局部出现红斑或红钟 一般2 3天消退 长则2周个别出现短期肝功能损害 停药后恢复 水 钠潴留表现股骨头骨骺滑脱的发生率远高于正常
16、人群色素痣增多2倍 但未发现恶变现象男性乳房发育 多为自限性鼻炎 关节痛 脊柱侧弯等 争议与进展 GHD诊断的再评价 GH激发试验不是金标准 GH激发峰值 g L GHD诊断的再评价 84例正常儿童 青春期志愿者 JClinEndocrMetab1997 82 2987 GH激发峰值 运动 Arg Ins GHD诊断的再评价 JClinEndocrinolMetab1997 82 2032 幼年诊断GHD459例 文献汇总 儿童后期 青春期再作激发 转为正常者 GHD诊断的再评价 相关文献1991 1997汇总幼年诊断GHD 儿童后期青春期成年期再激发 相当部分转为正常 HorRes1998 49 Suppl2 41 GHD诊断的再评价 ISS临床试验 美 GH 正常 峰值 7ng ml 中山一院结合IGF 1 GV 临床特征 ROC特异度 灵敏度最高点 7ng ml 中华内分泌代谢杂志2004 20 227HormRes1998 49 Suppl2 41 激发值切点10ng ml武断 不合理GH测定技术因素 诊断试剂盒 多克隆 单克隆实验室设备 方法 同一标本所得差异大全世界相同切点
