麻醉药预处理及机制 .pdf

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1、麻醉药预处理及机制 1 前言 心肌缺血不但是心血管系统疾病的常见症状 而且是病人致死的主要原因之一 各种心 血管手术中心肌缺血的防治也是急需解决的问题 但目前一直缺乏有效的减轻缺血再灌注损 伤程度的方法 而且 心血管手术中由于大量阿片类药物的应用 明显延长患者的住院时间 增加由此引起的医药费用负担 因此 对传统的心血管手术麻醉方法有进一步重新思考的必 要 而最近对麻醉药预处理 APC Anesthetic preconditioning 研究的进展提供了吸入麻醉 药应用于心血管手术的理论依据 2 缺血预处理 2 1 历史 1986 年 Murry 和同事提出缺血预处理 IPC ischemic

2、 preconditioning 的概念 即反 复短暂的缺血和再灌注可以提高组织对随后一个较长时程缺血缺氧的耐受性 阻断犬的冠脉 左回旋支 LCx 4 次 每次 5 分钟 间隔5 分钟 然后再阻断40 分钟 发现经缺血预处理的 心脏梗死面积减少23 这提示可利用短暂缺血发作保护心肌免于长期缺血的损伤 虽然 缺血预处理的完整过程还很模糊 但已明确几种介质如腺苷受体 蛋白激酶C PKC 和 ATP 敏感的钾通道 K ATP 参与该过程 刺激这些介质释放的化学药物也被证实有心肌保护作 用 称其为 药理预处理 2 2 特征 自缺血预处理概念提出后 这种保护作用在猪 兔 猫 脉鼠 大鼠 小鼠以及人均得

3、到证实 说明缺血预处理现象无物种差异性 而且缺血预处理对 肾 脑等其它器官同样具 有减轻缺血损伤的作用 大多数缺血预处理的研究观察了心肌梗死面积的变化 并且取得一致结论 即缺血预处 理减少梗死的发生 但当缺血时间大于3 小时 预处理不能减少梗死 缺血预处理是否抑 制心趴顿抑还有争论 狗心脏经2 5 分钟或 5 分钟的冠脉阻断预处理后 经过15 分钟的 缺血 收缩缩短与未处理组无明显差别 猪的实验也获得同样结果 相反 也有实验证明缺 血预处理增强在体兔心和离体大鼠心脏的收缩缩短 Mosca 证实 15 分钟的缺血预处理增加 20 分钟缺血后左室发展压和左室压最大上升速率 降低舒张末压 缺血预处理

4、还能减少致死性心律失常的发生 如室性心动过速和室颤 但是这种保护只 能减少心律失常的发生率 不能延缓其发生 冠状血管的反应也参与缺血预处理 Maczewski在离体心脏测量有 无缺血预处理时 冠脉血流的变化 发现预处理组的冠脉血流和血管对乙酰胆碱 内皮非依赖 和 N nitro L arginine methyl ester L NAME 内皮依赖 的反应增强 称之为 血管预处理 以 区别 缺血预处理 虽然缺血预处理在离体心脏得到证实 但在体的预处理效果可能部分获 益于血管预处理 2 3 形式 2 3 1 时间窗效应 缺血预处理的保护效应在再灌注数小时后消失 但是 24 小时后保护作用重现并持

5、续48 小时 这种晚期的保护效应称为 晚期 延时 第二窗 效应 相对予在缺血预处理后数 分钟即表现出来的 早期 快速 第一窗 效应 热休克蛋白和抗氧化酶等蛋白的合成在 延时预处理中起主要作用 2 3 2 远程预处理 Prztklenk和同事发现阻断lCx 不但预处理LCx 灌注区 而且预处理LAD 灌注区 另外 Oxman 调查了大鼠下肢缺血是否有抗心率失常的效应 发现下肢缺血明显地降低心动过速 的发生 另有资料表明阻断左肾动脉或汤系膜动脉达到与阻断冠状动脉同样的减少心肌梗死 的效果 更有意思的是若肠系膜动脉未再灌注 就没有保护作用 说明肠道产生的抗缺血物 质需释放到循环中 D1ckson 将

6、预处理心脏的灌洗液注入另一未预处理的心脏 结果出现 保护效应 2 4 缺血项处理的机理 缺血预处理包括一系列的心肌细胞反应 缺血刺激心肌细胞释放多种应激介质 包括腺 苦 缓激肽 去甲肾上腺素和阿片 这些递质激活细胞内信使如O 蛋白 蛋白激酶C PKC 最终激活 K ATP 通道产生保护 如图 缺血预处理的细胞机理 3 麻醉药预处理 1985 年 Free6man发现氨氟醚增强离体心肌缺血后的功能恢复 随后许多研究证实吸入 麻醉药减轻缺血再灌注损伤 静脉麻醉药研究较少 但现有资料也证实了其保护作用 3 1 吸入麻醉药 3 1 1 心肌顿抑 心肌顿抑是指在缺血再灌注后 即使冠脉血流已恢复正常或接近

7、正常 或未遭受不可逆 损伤的情况下 心肌仍持续存在的机械性功能异常 无论是在体还是离体实验 目前的研究 结果都证实了吸入麻醉药对可逆性心肌缺血再灌注损伤的保护作用 离体研究中 Freedman在大鼠心脏证实氨氟烷增强全心肌缺血13 分钟后的左室收缩功 能 提高组织中ATP 含量 1 大量对脉鼠 兔离体心脏以及人心房肌细胞的研究表明 各 种吸入麻醉药从低浓度到高浓度对不同时间的缺血均有保护作用 表现为再灌注期左室收缩 力增强 左室舒张功能改善 能量消耗减少 但是 也有在缺血前 中 后应用氟烷和异氟 烷反而加重心肌顿抑的报道p1 所以离体研究中吸入麻醉药是否缓解心肌顿抑尚未取得一 致结论 也许和不

8、同实验中缺血再灌注损伤的程度有关 在体研究的结果基本一致 均证实了吸入麻醉药减轻心肌顿抑的作用 Warltler 证实麻 醉浓度的氟烷和异氟烷改善狗左前降支阻断15 分钟后的左室收缩功能 吸入麻醉药预处理 组在再灌注5小时后缺血区的节段缩短彻底恢复 而对照组仅恢复50 3 coetzee调查了不 同浓度氟烷对猪心脏的保护作用 发现应用大于0 6 的氟烷可产生明显的保护效果 4 氟烷和异氟烷减轻心肌顿抑的作用不但得到其他学者的进一步证实 而且这种作用可被ATP 敏感的钾离子通道 K ATP 阻断剂削弱 5 3 1 2 心肌梗死 无论在体和离体研究均证实了吸入麻醉药减少缺血后心肌梗死范围的作用 K

9、eriten 报 告 30 分钟 LAD 阻断前应用1 1 异氟烷1 小时 洗出5 分钟 再灌注期梗死危险区比例 I R 降低 50 6 cope 也报告应用氟烷 异氟烷和氨氟烷5 分钟 洗出10 分钟降低离体兔 心脏的梗死面积 三种药物的保护能力基本相同P1 另有其他作者报告0 5MAC 异氟烷 和 0 8MAC 氟烷的预处理保护效果 8 9 但是 吸入麻醉药不仅有预处理作用 因为在 缺血的最后5 分钟或在再灌注的最初15 分钟给予异氟烷 氨氟烷 地氟烷和七氟烷也可减 少梗死面积 10 3 2 静脉麻醉药 静脉麻醉药的研究较少 但现有资料也证实了其对缺血再灌注损伤的保护作用 3 2 1 阿片

10、类药物 由于阿片类药物在心血管外科的广泛应用 阿片受体激动剂特别是吗啡和芬太尼的保护 作用受到日益重视 1995 年 Schdtz 在大鼠首次发现阿片受体拮抗剂纳终酮阻断缺血预处 理限制心肌梗死的效果 并曾试图调查这是否与阿片受体丰富的中枢神经系统有关 可是蛋 氨酸纳络酮 四价纳络酮化合物 不能通过血脑屏障 同样抑制缺血预处理 说明纳络酮可直 接作用于心肌细脑的阿片受体 11 Miki 也证实纳络酮消除在体和离体兔心脏的缺血预处理 作用 L121 目前研究已确定8 阿片受体参与缺血预处理过程 而与u 阿片和 x 受体无关 在大鼠 兔 鸡心室细胞的多项研究证实了吗啡的预处理效应 这种保护作用可被

11、6 受体拮 抗剂纳屈酮 PKC 抑制剂 chelerythrime K ATP 通道阻滞剂优降糖和5 hydroxydecaloicacid 阻断 也证实阿片6 受体激动剂不但有效地减少梗死面积 而且阿片类药物布洛芬 Buprenorphin 和喷他佐辛 Pentazocine 还减轻缺血后心肌的功能障碍 13 由此报断吗啡可 激活心肌细胞膜上的阿片受体 然后发挥与缺血预处理同样的心肌保护作用 虽然大鼠和人心肌细胞上存在大量阿片受体 但是阿片受体与PKC 的直接联系还未被 证实 有人在大鼠心肌细胞发现刺激受体增加1 4 5 三磷酸肌醇的含量 PKC 耦合的受 体通常引起磷酸肌醇生成1 4 5

12、三磷酸肌醇和二酰甘油 后者直接激活PKC 现已认识 到在神经胶质细胞阿片5 受体激动剂激活PKC 这也许可外推到心肌细胞 14 3 2 2 异丙酚 除了阿片类药物 异丙酚是唯一被证实具有心肌保护作用的静脉麻醉药 在大鼠心脏 Langendorff 模型 Ko 证实 30um01 和 100um01 的异丙酚增强25 分钟全心缺血后的收缩功 能恢复 减少乳酸脱氢酶释放 改善心肌组织结构t271 Kokita 报告 25 um01 和 50 um01 的异丙酚改善离体作功心脏15 分钟缺血后的机械功能 同时伴随组织脂质过氧化物代谢产 物的减少 4 麻醉药预处理的机制 4 1 激活腺苷受体 PKC

13、酶和 K A TP 通道多数实验已经证明ATP 依赖的钾离子通道 K ATp 开放剂缓解缺血再灌注损伤 吸入麻醉药对KATP 通道也有调节作用 研究表明异 氟烷减慢ATP 浓度降低时的K ATp 通道关闭 提示异氟烷可增加K ATp 通道开放 发挥 心肌保护作用 在缺血前后给予异氟烷 减轻冠脉阻断1 5 分钟后的心肌损伤 而K ATP 阻断剂优降糖却减弱异氟烷的这种保护作用 17 Kersten 证实优降糖阻断异氟烷预处理产生 的减少心肌梗死面积的效果 18 同时优降糖也削弱氟烷 七氟烷的减少心肌梗死程度的作 用 9 19 说明吸入麻醉药的心肌保护作用与K A Tp 通道有关 可能与缺血预处理

14、具有同 样的分子机制 发挥药物预处理的作用 K A TP 通道开放可缩短细胞动作电位时程 限制 钙离子内流 减轻细胞内钙过载 3 但是 动作电位的时程与心肌保护的关系还不明确 亦有研究表明在缺血预处理过程中并未观察到动作电位时程缩短的现象 4 而且 K A Tp 通 道开放剂二氮嗪 dlazoxide 在不改变动作电位时程的情况 下仍有心肌保护的作用 5 最近提 出线粒体KATP 也许比肌膜KATP 更为重要 因为5 HD Sodium5 hydrodecanoate 选择性 的线粒体KATp 阻滞剂 可阻断缺血预处理的保护效果 腺苷受体和蛋白激酶C PKC 是心肌保护的重要调质 非特异性的腺

15、苷受体拮抗剂减弱 吸入麻醉药引起的减少坏死面积的作用 7 9 选择性的腺苷Al受体拮抗剂DPCPX 1 3 dipropyl 8cyclopentylxantyine 阻断异氟烷的抗心肌顿抑作用 Cope 证实 PKC 抑制剂消除 吸入麻醉药的保护作用 增加坏死面积 虽然这些研究证实吸入麻醉药的保护作用与KATP 通道 腺苷受体和PKC 有关 但具体的信号传导通路还不明确 本实验室在研究中发现异氟醚增强大鼠离体心脏缺血后顿抑心肌机械功能的恢复 给予 腺苷 Al 受体拮抗剂DPCPX 并不削弱异氟醚的心肌保护作用 异氟醚预处理可缓解离体大 鼠心脏的心肌顿抑 缺血前增加洗出时间降低异氟醚的预处理效

16、果 我们还证实5 HD 可阻 断异氟醚颈处理的心肌保护作用 使异氟醚预处理心脏在缺血再灌注后心肌坏死范围明显增 加 说明线粒体K ATP 通道也参与吸入麻醉药的预处理过程 线粒体 K ATP 通道最初由Inouep 9 在大鼠肝线粒体的内膜发现 其激活可使线粒体内 膜去极化导致钾离子内流和基质肿胀 产生调节细胞代谢和细胞信息的作用 线粒体 K A Tp 通道开放保护心肌细胞免受缺血损伤的机制可能是由于钾离子的进入使膜去极化 从而减少 钙离子通过钙通道进入线粒体 已证实K ATp 通道开放后可防止心肌缺血引发的细胞内 Ca2 波的产生 10 此外线粒体K ATp 通道开放还能促进线粒体内钙离子释放 这些都有 助于减轻细胞内钙超载 11 另一个可能的机制是通过抗凋亡而减少细胞死亡 但具体机制 并不明确 4 2 其它机理 有实验发现异氟烷和七氟烷在豚鼠心脏减少15 分钟的全心肌缺血后的白细跑黏附现 象 而白细胞和血小板的聚集能减少再灌注时的组织灌注 在狗的缺血模型七氟烷增加缺血 区的侧枝血流 在离体心脏七氟烷预处理还扩张冠状动脉 增加冠脉流量 引起NO 释放 20 这些因素在吸入麻醉药心肌保